Возможности и перспективы применения левосимендана в кардиохирургии

левосименданНесмотря на отсутствие веской доказательной базы, основой терапии контрактильной дисфункции миокарда является использование препаратов с положительным инотропным эффектом.

 

В настоящее время арсенал инотропных препаратов включает:

  • агонисты β1-адренорецепторов: катехоламины (адреналин, допамин, добутамин),
  • ингибиторы фосфодиэстеразы III (милринон, эноксимон),
  • левосимендан, пока единственный представитель класса препаратов, повышающих сродство тропонина С к кальцию.

 

Агонисты β1-адренорецепторов и ингибиторы фосфодиэстеразы эффективно повышают контрактильность, но появляется больше доказательств того, что даже кратковременное их назначение ассоциируется с повышением смертности из-за увеличения числа тахиаритмий и эпизодов ишемии миокарда. Напротив, применение левосимендана ассоциируется со снижением летальности и осложнений у кардиохирургических пациентов.

 

Физиология и фармакология инотропизма миокарда

 

Фундаментальные знания о детерминантах контрактильности миокарда и о влиянии на них инотропных препаратов — ключ к пониманию того, как позитивные эффекты их применения связаны с нежелательными побочными реакциями.

 

Контрактильность можно определить как изменение способности миокарда создавать напряжение или сокращаться при неизменной исходной длине миофибрилл. Давление, а также скорость его изменения (dP/dt) и скорость укорочения мышцы сердца часто используют как индексы контрактильности.

 

Сокращение миокарда — это последовательность событий, включающая: деполяризацию плазматической мембраны, вследствие чего открываются «потенциал-управляемые» Са++-каналы, позволяя проникнуть в клетку небольшому количеству Са++, стимулируя тем самым быстрое освобождения уже значительного пула кальция, накопленного в саркоплазматическом ретикулуме (SR). В итоге внутриклеточная концентрация Са++возрастает до 10 раз, активируется тропонин С, регуляторный протеин, локализованный в контрактильном аппарате миофибриллы, который в свою очередь запускает механизм взаимодействия актина с миозином и в конечном счете — сокращение миоцита.

 

В это же время Са++-АТФ-аза, локализованная в саркоплазматическом ретикулуме 2а-типа (SERCA2a), «закачивает» большую часть Са++обратно в SR, вызывая его релаксацию.

 

Два других протеина — Na+–Ca++обменный протеин (NCX) и сарколемальная Са++-АТФ-аза (РМСА) — переносят ионы Са++за пределы клетки, таким образом конкурируя с SERCA за внутриклеточный кальций.

 

При воздействии агонистов β1-адренорецепторов концентрация цАМФ повышается также за счет активации связанной с мембраной клетки фермента аденилциклазы V типа.

 

В дальнейшем протеинкиназа А, активированная цАМФ, участвует в модуляции сердечной контрактильности, фосфорилируя несколько протеинов, включая «потенциал-управляемые» Са++-каналы (повышает поток кальция в клетку), тропонин I (снижение времени сокращения, повышение времени релаксации), фосфоламбан (активирует SERCA, способствуя релаксации и повышая концентрацию кальция в саркоплазматическом ретикулуме) и рецепторы рианодина (также известны как каналы высвобождения Са++), способствующие «мобилизации» накопленного кальция.

 

В результате скорость нарастания концентрации кальция до пиковых значений возрастает, но также ускоряется и процесс восстановления его внутриклеточной концентрации. Сердце производит гораздо большую работу, систола становится короче даже при высокой частоте сердечных сокращений, оставляя больше времени на диастолу и перфузию миокарда.

 

Ингибиторы фосфодиэстеразы подавляют активность фосфодиэстеразы, единственного фермента, участвующего в гидролизе цАМФ, вследствие чего концентрация цАМФ увеличивается, что по каскаду, приведенному выше, способствует повышению внутриклеточной концентрации Са++.

 

Фармакология инотропного и органопротективного действия левосимендана

 

Очень интересна следующая классификация инотропных агентов по их способности влиять на внутриклеточную концентрацию кальция:

  • Препараты, повышающие внутриклеточную концентрацию Са++ («приточный» механизм).
  • Препараты, повышающие сродство тропонина С к ионам Са++ («центральный» механизм).
  • Препараты, повышающие ответ миофибрилярных протеинов при данном уровне Са++.

 

За исключением левосимендана, который реализует свой инотропный эффект посредством центрального механизма, все известные препараты с положительным инотропным эффектом вызывают повышение внутриклеточной концентрации Са++, а перегрузка миоцита кальцием является биохимическим субстратом возникновения аритмий и повреждения миокарда.

 

При многих патологических состояниях, таких как оглушение (stunning), ишемия миокарда, гипотермия и др., происходит десенситизация миоцитов к кальцию, вследствие чего им для выполнения эффективной работы нужна более высокая концентрация Са++ и кислорода. Кальциевые «сенситизаторы» возвращают миоцитам утраченную «чувствительность», а контрактильность возрастает при том же уровне внутриклеточного кальция.

 

Тропонины играют центральную роль в процессе сокращения. Сердечный тропонин С — один из трех тропониновых субъединиц, работающий как управляемый кальцием молекулярный регулятор энергии, который включается во время систолы и выключается в диастолу. Кинетика систолического сокращения и диастолической релаксации регулируются кальций-связывающей способностью тропонина С.

 

Левосимендан взаимодействует с насыщенным кальцием тропонином С — это является основой его кальций-сенситизирующего эффекта.

 

Связывающий центр для левосимендана локализован в гидрофобном регионе N-домена тропонина С. Происходящие вследствие данной связи конформационные изменения приводят к пролонгации взаимодействия тропонина С с тропонином I и усилению контрактильности без повышения внутриклеточной концентрации Са2+.

 

При метаболизме левосимендана примерно 5% конвертируется в толстом кишечнике в метаболит OR-1855 и затем ацетилируется в печени с образованием метаболита OR-1896. До 98% левосимендана связано с белком плазмы и только 40% — OR-1896; это объясняет, почему при сравнительно небольшой концентрации данный метаболит проявляет выраженный клинический эффект. В отличие от левосимендана, который имеет период полувыведения 1,0-1,5 ч, период полувыведения OR-1896 составляет 75-80 ч, а клинический эффект сохраняется до 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана.

 

Фармакокинетика левосимендана не меняется значительно при почечной и умеренной печеночной недостаточности, в то время как может продлить клинические эффекты метаболита.

 

Левосимендан и OR-1896 проявляют выраженные вазодилатирующие свойства, которые объясняют способностью левосимендана открывать АТФ-чувствительные К+-каналы с последующей гиперполяризацией гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Особенно выраженно этот эффект проявляется на артериальной стороне легочной, коронарной и периферической циркуляции, а также в системе воротной вены.

 

Применение левосимендана приводит к снижению провоспалительных цитокинов, уменьшает концентрацию маркеров оксидативного и нитрозативного стресса и предупреждает апоптоз кардиомиоцитов. Степень снижения в процессе лечения левосименданом уровня продукции proBNP позитивно коррелировала с улучшением клинических результатов через 6 мес. терапии пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

 

Хотя молекулярный механизм нейрогуморального воздействия левосимендана не до конца изучен, предполагают, что одним из них может быть протективное воздействие на эндотелиальную функцию.

 

Экспериментально установлено, что способность левосимендана ограничивать размер зоны инфаркта (антиишемический эффект) может быть связана с открытием митохондриальных АТФ-чувствительных К+-каналов. Последнее свойство особенно интересно, ведь известно, что агонисты митохондриальных АТФ чувствительных К+-каналов защищают клетку от потенциально летальных стрессовых стимулов.

 

Кардиопротективный эффект левосимендана (пре- и посткондиционирование, ограничение апоптоза кардиомиоцитов, влияние на воспаление миокарда и ремоделирование сердца) изучен во многих клинических и экспериментальных работах.

 

Клинические аспекты применения левосимендана в кардиохирургии

 

На 1-й Международной согласительной конференции, посвященной снижению летальности в кардиохирургической анестезиологии и интенсивной терапии, применение левосимендана признано одной из стратегий по снижению смертности в кардиохирургии. Однако на сегодняшний день нет единого представления о показаниях, дозировке, способах введения и начале терапии левосименданом.

 

Чаще всего применение левосимендана начинают с введения болюса препарата с последующей постоянной инфузией. Доза болюса варьирует и в среднем составляет 6-26 мкг/кг. Постоянную инфузию осуществляют в пределах 0,05-0,3 мкг/кг/мин.

 

В настоящее время в клинической практике не рекомендуют начинать терапию с болюсного введения, если врач не имеет опыта использования левосимендана, в любом случае его доза не должна превышать 12 мкг/кг. Это позволяет избежать гипотензии и связанных с ней негативных последствий.

 

Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, следует избегать болюса левосимендана при систолическом артериальном давлении (АД) менее 100 мм рт. ст. и рассматривать норадреналин (после коррекции гиповолемии) как препарат первой линии при «левосимендан-ассоциированной» гипотензии.

 

Доза постоянной инфузии может колебаться в пределах 0,05-0,2 мкг/кг/мин у большинства пациентов, с возможностью последующего снижения дозы или временной приостановки инфузии при тенденции к гипотензии.

 

Инфузия должна продолжаться 24 ч. Если есть клинические показания (нарастание сердечной недостаточности), допускается вводить левосимендан повторно. Если пациент амбулаторный, то повторное введение может быть проведено через 10-30 дней, а у госпитальных пациентов с нестабильной гемодинамикой — даже через 1-3 дня.

 

Однако с фармакокинетической точки зрения повторные дозы левосимендана не могут быть рекомендованы ранее чем через 3 дня после окончания первичной инфузии вследствие накопления активного метаболита OR-1896.

 

Ряд исследователей с успехом использовали интракоронарное введение левосимендана как в эксперименте на животных, так и в клинической практике. Левосимендан в дозе 24 мкг/кг вводили либо в корень аорты (которая временно пережималась), либо в венозные шунты во время отлучения от искусственного кровообращения (ИК) у пациентов с посткардиотомным синдромом малого выброса. Данная стратегия позволяла улучшить гемодинамические параметры и метаболические показатели миокарда (снижение продукции лактата и др.).

 

Нет единого мнения и о том, когда следует начинать терапию левосименданом.

 

Предоперационное введение (за 6-48 ч до операции) обычно осуществляют без болюса с постоянной инфузией в дозе 0,05-0,2 мкг/кг/мин. Цель такого подхода — максимально улучшить сердечный выброс, стабилизировать состояние пациента, разрешить органную недостаточность и добиться кардиопротективного эффекта в предоперационном периоде.

 

Такой способ привлекателен с клинической точки зрения и хорошо соотносится с фармакодинамическим профилем левосимендана, однако при этом пациент должен находиться в отделении с адекватными возможностями мониторинга, в том числе инвазивного, а это не всегда удобно с точки зрения современной госпитальной логистики и финансовой эффективности оборота койки в отделении интенсивной терапии.

 

Еременко и др. исследовали влияние введения левосимендана на показатели гемодинамики, дозы кардиотонической поддержки интраоперационно и в послеоперационном периоде, длительность пребывания в отделении послеоперационной интенсивной терапии и госпитальную летальность у кардиохирургических больных с дилатационной кардиомиопатией, недостаточностью митрального клапана 2-4-й степени и недостаточностью кровообращения IV класса по NYHA.

 

Левосимендан вводили 25 пациентам за 3-5 сут до операции, 22 пациента (контрольная группа) не получали левосимендан. Применение левосимендана сопровождалось статистически значимым снижением давления в легочной артерии и давления заклинивания в легочной артерии, повышением сердечного индекса и фракции изгнания левого желудочка. У пациентов, которым вводили левосимендан, были применены меньшие дозы симпатомиметиков, уменьшилось время пребывания в отделении интенсивной терапии и снизилась госпитальная летальность (р < 0,05 для всех показателей).

 

Levin et al. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучили эффективность левосимендана при аортокоронарном шунтировании (АКШ) у пациентов с выраженной дисфункцией миокарда (EF < 25%). Инфузию левосимендана начинали за 24 ч до операции с дозы 10 мкг/кг в течение 1 ч и дальше продолжали в дозе 0,1 мкг/кг/мин в течение 23 ч. В группе левосимендана были значимо меньше смертность (3,9% против 12,8; р < 0,05) и потребность в инотропных препаратах (7,9% против 58,4%; р < 0,05).

 

Интраоперационное введение левосимендана можно начинать до ИК, во время ИК или сразу после окончания ИК, с болюсом или без него.

 

Hert et al. сравнили два режима введения левосимендана у кардиохирургических пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 30%. В исследование включено 60 пациентов, которые были рандомизированы в три группы. В группе А (n = 20) после снятия зажима с аорты начинали инфузию милринона в дозе 0,5 мкг/кг/мин. В группе В (n = 20) после индукции анестезии начинали инфузию левосимендана в дозе 0,1 мкг/кг/мин и в группе С (n = 20) введение левосимендана в дозе 0,1 мкг/кг/мин проводили сразу же после снятия зажима с аорты. Во всех группах после снятия зажима также начинали инфузию добутамина — 5 мкг/кг/мин, а гипотензию (среднее артериальное давление менее 60 мм рт. ст.) корригировали введением норадреналина.

 

Ударный объем сразу после операции был выше исходного во всех группах, но наибольшим был в группе В и снизился к 12-му ч только в группе А, но не изменялся существенно в группах В и С, несмотря на сопоставимые давления наполнения. Тридцатидневная летальность составила в группе А 4 пациента, 1 пациент — в группе С и ни одного — в группе В. Послеоперационная фибрилляция предсердий зафиксирована у 10 пациентов в группе А, у 7 — в группе С и только у одного — группы В (р < 0,01). В послеоперационном периоде не наблюдалось различий в группах по уровню тропонина I.

 

В ряде работ показан кардиопротективный, прекондиционирующий эффект левосимендана, использованного в виде однократного болюсного введения перед пережатием аорты. Так, в исследовании L. Tritapepe 106 пациентов, записанных на плановое АКШ, были рандомизированы двойным слепым методом в две группы. В 1-й группе левосимендан в дозе 24 мкг/кг вводили за 10 мин до начала ИК. Во 2-й группе вводили плацебо (раствор желтого красителя, неотличимый от левосимендана).

 

Критерии исключения из исследования: нестабильная стенокардия, сахарный диабет при условии терапии препаратами сульфонилмочевины, почечная недостаточность (креатинин плазмы более 130 ммоль/л), болезни печени (АЛТ или ACT более 100), тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (объем форсированного выдоха 1с 50% от нормального или 2,0 л), инфаркт миокарда в течение последнего месяца или АКШ в анамнезе.

 

Время искусственной вентиляции легких и длительность пребывания пациента в отделении интенсивной терапии были значительно ниже в группе левосимендана (р < 0,05). Число пациентов, которым потребовалась инотропная поддержка, было значимо больше в контрольной (плацебо) группе (18,0% против 3,8% в группе левосимендана, р = 0,021). По сравнению с контрольной группой, в группе левосимендана были ниже уровни тропонина I (р < 0,0001) и выше индекс мощности сердца (р < 0,0001).

 

Постоперационная стратегия предусматривает введение левосимендана в отделении интенсивной терапии при развитии синдрома малого выброса. В этом случае инфузию можно начинать с небольшого болюса, это сократит время от начала введения до развития клинического эффекта. Чем раньше начинать терапию, тем лучше результат.

 

Современные рекомендации по клиническому использованию левосимендана в кардиохирургии

 

К настоящему времени опубликованы результаты нескольких метаанализов рандомизированных исследований и данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что левосимендан — единственный из всех инотропных препаратов, снижающий летальность в кардиохирургии и у пациентов в критических состояниях различного генеза, а также способствует снижению частоты возникновения острого почечного повреждения после операций на сердце.

 

В одном из последних европейских обзоров, посвященных периоперационному использованию левосимендана в кардиохирургии, приняли участие 27 экспертов из 18 стран (в том числе из России). Проанализировано 350 исследований, изучавших эффекты левосимендана в различных областях кардиохирургии, из них для дальнейшего обсуждения отобрано всего 33.

 

На основании актуальных данных группа экспертов делает следующие выводы. Левосимендан эффективно улучшает центральную и легочную гемодинамику, снижает потребность в инотропной и механической циркуляторной поддержке, а также дополнительно оптимизирует почечную и печеночную функции.

 

Рекомендовано предоперационное начало введения левосимендана (за сутки до операции) у пациентов с дисфункцией миокарда, в том числе правого желудочка. Вне операционной не стоит начинать с болюсного введения препарата. Рекомендованная доза инфузии — 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 ч (один флакон).

 

Перспективы

 

О большом интересе к клиническому использованию левосимендана свидетельствует количество посвященных ему публикаций, число которых достигает 150 в год, при этом четверть из них посвящены периоперационному применению. К сожалению, большая часть исследований не соответствует строгим критериям доказательной медицины, поэтому в этом вопросе еще достаточно много скепсиса.

 

Потребность в качественных рандомизированных исследованиях применения левосимендана в кардиохирургии крайне высока, и в этой связи есть хорошие новости. В настоящее время проходят по крайне мере три многоцентровых исследования, результаты которых приблизят нас к пониманию роли левосимендана в терапии кардиохирургических пациентов:

 

LICORN study (Франция) — рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое исследование, в которое планируется включить 340 пациентов с EF < 40%, которым предстоит АКШ с или без протезирования клапанов в условиях ИК. Левосимендан будут вводить со скоростью 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 ч без болюсного введения. Первичные конечные точки: использование инотропных препаратов или потребность в механической поддержке и почечно-заместительной терапии. Вторичные конечные точки — летальность 28 и 180 дней.

 

LEVO-CTS (Северная Америка) — многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, пациенты с АКШ и EF < 25% и/или пациенты с вмешательством на митральном клапане и EF < 35%. Планируется к включению 760 пациентов из 50 центров Северной Америки. Левосимендан будут вводить предоперационно в дозе 0,2 мкг/кг/мин в течение 1 ч, в дальнейшем 0,1 мкг/кг/мин в течение 23 ч. Оцениваться будут общая летальность, использование механической циркуляторной поддержки, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии, применение инотропных препаратов.

 

HSR-LEVO. (Италия) Неутомимый Джованни Ландони запланировал грандиозное исследование, в которое планирует включить 1 000 кардиохирургических пациентов высокого риска. Дизайн: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Инфузия левосимендана 24-48 ч (в различных дозировках). Первичная конечная точка — 30-дневная летальность.

 

Заключение

 

Итак, на сегодняшний день накопилось достаточно данных об эффективности левосимендана у кардиохирургических пациентов как препарата с многоплановым механизмом действия. Ждем результаты текущих исследований, планируем новые, ведь снижение летальности и осложнений даже на доли процента, учитывая количество вмешательств на сердце по всему миру, — это тысячи спасенных жизней.

 

В. В. Пасюга, В. В. Ломиворотов, А. А. Еременко

2016 г.

 
Опубликовано в рубрике Неотложные состояния в кардиологии