Ведение взрослых больных бронхоэктазией

бронхоэктазияБронхоэктазия (БЭ) — заболевание дыхательных путей, рентгенологически характеризующееся стойким расширением бронхов, а клинически — кашлем с мокротой и рецидивирующей респираторной инфекцией.

 

В данной публикации содержится обзор последних достижений в области патофизиологии и лечения этого заболевания. Был проведен систематический обзор клинических исследований в базе данных PubMed с 1950 г. по ноябрь 2014 г. с использованием клинических рекомендаций Британского торакального общества (BTS) и Испанского общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPАН).

 

Эпидемиология бронхоэктазии

 

Общая распространенность бронхоэктазии неизвестна, в США бронхоэктазия диагностируется в 52 случаях на 100000 населения, частота выявления повышается с возрастом. Ежегодная частота обострений — 1,8-3,0 эпизода на 1 пациента в год, частота госпитализаций в исследовании J.D. Chalmers et al. (2014) составила 26,6-31,4% за 2 года. Примерно 50% больных бронхоэктазией умирают от респираторных причин, примерно 25% — от сердечно-сосудистых заболеваний.

 

Патофизиология бронхоэктазии

 

Бронхоэктазия — воспалительное заболевание с преобладанием нейтрофилов и нейтрофильных хемоаттрактантов (интерлейкин-8 (CXCL-8), лейкотриен В4) в дыхательных путях. В связи с нарушениями мукоцилиарного клиренса и снижением фагоцитарной активности нейтрофилов развивается бактериальная колонизация дыхательных путей. Нейтрофильная эластаза, участвующая в этом процессе, замедляет частоту биения ресничек бронхиального эпителия и способствует гиперсекреции слизи.

 

В исследованиях выявлена колонизация дыхательных путей Haemophilus sp., Pseudomonas aeruginosa и Moraxella sp., но в последние годы описаны новые микроорганизмы: Veilonella sp., Prevotella sp., Neisseria sp. Постоянное высевание в бронхиальном дереве одних и тех же микроорганизмов, в частности Р. aeruginosa, сопровождается снижением легочной функции и учащением обострений. Бактерии противостоят мукоцилиарному клиренсу различными способами, включая синтез специфических антител к иммуноглобулинам G2 (IgG2), препятствующих разрушению бактериальной клетки компонентами иммунной системы.

 

Патофизиология бронхоэктазии лучше всего описана P.J. Cole (1986) в так называемой теории “порочного круга”. Поскольку прогрессирование болезни связано с дальнейшим ухудшением мукоцилиарного клиренса, бактериальной колонизацией, хроническим воспалением и структурными нарушениями дыхательных путей, терапия бронхоэктазии должна быть направлена на эти процессы.

 

Лечение бронхоэктазии

 

Общие принципы ведения больных бронхоэктазией. До 18% больных бронхоэктазией являются активными курильщиками, поэтому таких больных следует ориентировать на отказ от курения. Как и при других хронических бронхолегочных заболеваниях, больным бронхоэктазией рекомендуется противопневмококковая вакцинация и ежегодная вакцинация против гриппа.

 

Выявление причины бронхоэктазии. Бронхоэктазы возникают при множестве заболеваний, многие из которых требуют особого лечения. Тем не менее в 35-57% случаев причина бронхоэктазия остается неизвестной. Наиболее часто постинфекционные бронхоэктазии развиваются после тяжелых респираторных инфекций детского возраста (20-30% случаев), при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе (АБЛА), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), нетуберкулезном микобактериозе.

 

Эксперты BTS рекомендуют при первом обследовании больного бронхоэктазией исследовать иммуноглобулины крови для исключения врожденных нарушений иммунитета, аутоантитела для исключения аутоиммунных заболеваний, специфические IgG и IgE к Aspergillus с подсчетом числа эозинофилов крови для исключения АБЛА, делать посев мокроты на нетуберкулезные микобактерии.

 

У больных моложе 40 лет с рецидивирующей респираторной инфекцией Р. aeruginosa или Staphylococcus aureus или преимущественной локализацией бронхоэктазии в верхних долях легких желательно выполнять потовый тест или скрининговое тестирование на наиболее распространенные мутации гена муковисцидоза. В отдельных случаях показаны дополнительные методы исследования (бронхоскопия, исследование цилиарной функции, измерение α1-антитрипсина и т.д.).

 

Частыми причинами бронхоэктазии являются среднетяжелая и тяжелая ХОБЛ (до 50% больных) и бронхиальная астма (БА). Локальные бронхоэктазии могут быть связаны с другими причинами бронхиальной обструкции. Нередко бронхоэктазии сопровождаются гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР), который иногда расценивается как этиологический фактор этого заболевания.

 

Клиренс (очищение) дыхательных путей. Выведение мокроты из бронхиального дерева является основой терапии бронхоэктазии. Все больные бронхоэктазией должны получать рекомендации по лечебной физкультуре (ЛФК), направленной на улучшение клиренса дыхательных путей, даже больные с очень легким течением заболевания, хотя бы на период обострения. Существует множество методик, выбор основан на предпочтениях больного.

 

Доказательная база эффективности ЛФК мала, однако в обзоре небольшого числа исследований Кокрановской библиотеки (2013 г.) показано, что методики клиренса дыхательных путей безопасны и эффективны в улучшении откашливания мокроты, уменьшении гиперинфляции легких и повышении качества жизни больных.

 

Одними из наиболее эффективных форм ЛФК являются физическая тренировка и легочная реабилитация, которые улучшают переносимость повседневных нагрузок, уменьшают одышку, сокращают число обострений за год, отодвигают время развития очередного обострения и рекомендуются всем больным бронхоэктазией. Однако эффект этих мероприятий не сохраняется дольше 6-12 мес, поэтому физическая тренировка и легочная реабилитация необходимы в течение длительного времени для поддержания их положительного воздействия.

 

Ингаляционные гиперосмолярные растворы и муколитики. Для облегчения удаления бронхиальной слизи из дыхательных путей предлагаются различные ингаляционные лекарственные препараты: гипертонический раствор натрия хлорида (NaCl), маннитол, различные муколитики. Гипертонический раствор NaCl в сочетании с ЛФК улучшает легочную функцию, однако, по некоторым данным, он не более эффективен, чем обычный 0,9% раствор NaCl.

 

Рекомбинантная ДНК-аза эффективна при муковисцидозе, но может снизить объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) у больных немуковисцидозными бронхоэктазиями, поэтому не рекомендуется в этой группе пациентов. Муколитики (N-ацетилцистеин, карбоцистеин) широко применяются при лечении бронхоэктазии, однако контролируемые исследования, в которых изучалась бы их эффективность в этой ситуации, отсутствуют.

 

Ингаляционная пудра маннитола, как было показано в трех рандомизированных контролируемых исследованиях (Bilton D. et al., 2013), может увеличивать объем мокроты, но не влияет на качество жизни больных, поэтому в настоящее время роль маннитола в терапии бронхоэктазии остается неопределенной.

 

Пероральные антибиотики. В течение многих лет у больных бронхоэктазией широко применяют макролиды, однако их эффективность была доказана только в недавних исследованиях (2012-2013 годы): исследовании ВАТ (применение азитромицина 250 мг ежедневно в течение 6 мес), BLESS (использование эритромицина 400 мг 2 раза в день в течение 6 мес) и EMBRACE (использование азитромицина 500 мг 3 раза в неделю в течение 12 мес).

 

Основными недостатками терапии макролидами являются развитие устойчивости микроорганизмов, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты, гепатотоксичность и снижение слуха. Макролиды не должны назначаться больным с удлиненным интервалом QT на электрокардиограмме.

 

Действие макролидов при длительном применении основано не на антимикробных, а на противовоспалительных свойствах: ингибировании миграции воспалительных клеток, секреции цитокинов и, вероятно, продукции активных форм кислорода. Кроме того, макролиды способны влиять на биопленки, окружающие колонии грамотрицательных микроорганизмов, в том числе Р. aeruginosa, и стимулировать моторную активность желудка, уменьшая ГЭР.

 

В нескольких метаанализах показано, что макролиды по сравнению с плацебо устраняют одно обострение бронхоэктазии на одного пациента в год, повышают качество жизни, уменьшают одышку и объем мокроты и улучшают, хотя и клинически незначимо, ОФВ1.

 

Таким образом, эффект макролидов при бронхоэктазии доказан, однако остается не вполне ясным, каким больным они должны назначаться. В клинической практике длительная терапия макролидами применяется у больных бронхоэктазией с тремя или более обострениями в год, с колонизацией Р. aeruginosa и у больных с менее частыми обострениями, но значительным снижением качества жизни на фоне стандартной терапии. Недостаточно доказательной информации об оптимальных дозах и режиме длительного приема макролидов, а также возможности длительного использования других антибиотиков.

 

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и бронхолитики. Роль ИГКС четко определена при БА и ХОБЛ, и они используются у больных бронхоэктазией на фоне этих заболеваний. В некоторых исследованиях показано, что регулярная терапия высокими дозами ИГКС снижает объем мокроты, концентрацию воспалительных маркеров в мокроте и улучшает качество жизни, однако не установлено их влияние на легочную функцию и частоту обострений при бронхоэктазии.

 

Отсутствие высококачественных доказательств эффективности ИГКС при бронхоэктазии, по данным недавнего обзора исследований Кокрановской библиотеки, означает, что решение об их назначении или отмене должно основываться на наличии сопутствующей бронхиальной гиперреактивности и оценке риска побочных эффектов, прежде всего риска развития пневмонии у больных ХОБЛ.

 

Роль пероральных глюкокортикостероидов при бронхоэктазии не доказана, за исключением АБЛА или обострения бронхоэктазии на фоне БА.

 

Ингаляционные антибиотики. Теоретически ингаляционные антибиотики имеют ряд преимуществ перед пероральной терапией: возможность повышения концентрации в дыхательных путях, уменьшения системной абсорбции и снижения риска побочных эффектов.

 

Применяемые в клинической практике ингаляционные антибиотики направлены прежде всего против Р. aeruginosa: тобрамицин, гентамицин, колистин. Они снижают бактериальную нагрузку и уменьшают воспаление в дыхательных путях. Однако их эффекты при бронхоэктазии экстраполированы с исследований по муковисцидозу. В настоящее время в Европе и Северной Америке не зарегистрировано ни одного ингаляционного антибиотика для лечения немуковисцидозных бронхоэктазий.

 

Начиная с 80-х годов прошлого века ведутся клинические исследования эффективности ингаляционных бета-лактамных антибиотиков, тобрамицина, гентамицина, колистина, азтреонама, порошкообразного и липосомального ципрофлоксацина при немуковисцидозных бронхоэктазиях, однако результаты неоднозначные.

 

Некоторые ингаляционные антибиотики плохо переносятся. Кроме того, время, требующееся для ингаляции небулизированных препаратов и ухода за небулайзером, снижает комплайнс больных. При назначении ингаляционных антибиотиков рекомендуется учитывать отношение больного к этому лечению и возможность развития побочных эффектов (раздражение в глотке, изменение вкусовых ощущений, кашель, дискомфорт в грудной клетке, формирование резистентности микроорганизмов).

 

Лечение обострений. Оптимальная длительность антибактериальной терапии обострений не установлена; большинство клинических рекомендаций придерживаются 14-дневной терапии антибиотиком, выбранным по результатам предыдущих посевов мокроты. Отсутствует информация о сравнительной эффективности такой продолжительности лечения и более коротких курсов. Необходимы проспективные клинические исследования по лечению обострений бронхоэктазии.

 

Хирургическое лечение бронхоэктазии ограничено только локализованными формами заболевания и случаями, когда симптомы заболевания не контролируются при максимальном объеме медикаментозной терапии. В этих ситуациях возможно выполнение сегментэктомии или лобэктомии. Информация об отдаленной эффективности хирургического лечения бронхоэктазии отсутствует. Осложнения хирургического лечения, по данным нескольких крупных серий наблюдений, составляют 8,9%.

 

Ведение сопутствующих заболеваний. Больные бронхоэктазией — это нередко лица пожилого возраста, поэтому важно учитывать имеющиеся у них сопутствующие сердечно-сосудистые и другие заболевания. Кроме того, 18-55% больных бронхоэктазией страдают тревожностью, а 13-34% — депрессией.

 

Ступенчатый подход к терапии. Бронхоэктазии являются гетерогенным заболеванием с различной тяжестью, начиная с отсутствия ежедневных симптомов и наличия редких обострений и заканчивая необходимостью трансплантации легких. Скорость снижения легочной функции также различна и связана с колонизацией Р. aeruginosa. Следовательно, объем терапии должен зависеть от стадии и тяжести заболевания.

 

Недавно европейские эксперты опубликовали первую балльную систему — индекс тяжести бронхоэктазии (Bronchiectasis Severity Index — BSI) для клинического прогноза госпитализаций и летальности больных БЭ. Эта система позволяет четко выделить больных с наиболее высоким риском осложнений, в том числе обострений и снижения качества жизни.

 

Она включает возраст, индекс массы тела, ОФВ1 (% от должного), наличие госпитализаций в предшествующие 2 года, частоту обострений в предшествующие 12 мес, одышку по шкале MRC (Medical Research Council), колонизацию дыхательных путей Р. aeruginosa или другими патогенными микроорганизмами и рентгенологическое распространение бронхоэктазии. Риск госпитализаций и летальности считается низким при 0-4 баллах, умеренным — при 5-8 баллах и высоким — при 9 баллах и более.

 

Тяжесть заболевания и риск осложнений определяют стратегию лечения: длительную терапию макролидами, ингаляционные антибиотики, ЛФК и другие методы. Авторы призывают использовать в лечении больных бронхоэктазией принципы ступенчатой терапии аналогично лечению БА и ХОБЛ. Так, при легком течении заболевания достаточно только ежедневной ЛФК, при среднетяжелом течении или персистенции симптомов на фоне стандартной терапии предыдущего этапа необходимо использовать вспомогательные устройства для клиренса дыхательных путей, ингаляции гиперосмолярных растворов, при частых обострениях — длительную терапию макролидами и у отдельных категорий больных — ИГКС.

 

При тяжелом течении или персистенции симптомов на фоне терапии предыдущего этапа к лечению добавляют ингаляционные антибиотики, по показаниям — длительную кислородотерапию, обсуждают целесообразность хирургического лечения и трансплантации легких. На всех этапах необходимы противопневмококковая и противогриппозная вакцинация, лечение сопутствующих и фоновых заболеваний, легочная реабилитация, лечение обострений, регулярный мониторинг колонизации дыхательных путей Р. aeruginosa и нетуберкулезными микобактериями.

 

Новые направления в лечении бронхоэктазии. В настоящее время ведутся работы по созданию новых групп противовоспалительных лекарственных препаратов: антагонистов CXCR2, антагонистов рецепторов лейкотриена В4. Изучаются иммуномодуляторные свойства статинов (аторвастатина), которые могут влиять на нейтрофильное воспаление. Ведется разработка новых ангипсевдомонадных антибиотиков на основе пептида протегрина.

 

Заключение

 

Целью лечения бронхоэктазии является улучшение клиренса дыхательных путей, борьба с бактериальной инфекцией и предотвращение обострений. К достижениям последних лет относятся разработка новой клинической шкалы оценки риска осложнений при бронхоэктазии и ступенчатый подход к терапии.

 

2015 г.

 
Опубликовано в рубрике Неотложные состояния в пульмонологии