Сепсис: дефиниции новые — проблемы старые

СепсисСепсис является одной из самых обсуждаемых проблем современной медицины. Это связано прежде всего с увеличением частоты его возникновения и высокой смертностью, достигающей даже в ведущих клиниках 40% при сепсисе и 80-90% при септическом шоке. За последние не полных три десятилетия диагностические представления о сепсисе менялись трижды.

 

Во второй половине XX века происходила постепенная трансформация сепсиса — от ведущей и главной роли инфекционного начала к признанию определяющего значения реактивности макроорганизма.

 

Основы современной концепции сепсиса были заложены в 90-х годах прошлого столетия. В 1991 г. R. Bone предложил рассматривать сепсис как системную воспалительную реакцию организма больного на инфекцию. В 1992 г. на согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов (АССР) и Общества специалистов критической медицины (SCCM) были выработаны рекомендации, заложившие современные основы диагностики, классификации и лечения сепсиса.

 

В перечне согласованных определений, лежащих в основе классификации сепсиса, были выделены последовательные понятия: «синдром системной воспалительной реакции» (ССВР) (Systemic Inflammatory Response Syndrome — SIRS), «сепсис», «тяжелый сепсис» и «септический шок». Впоследствии эти определения получили обозначение Сепсис-1, а дефиниции 2001 и 2016 гг. -соответственно Сепсис-2 и Сепсис-3.

 

Было подчеркнуто, что сепсис является мультидисциплинарной проблемой. Действительно, надеяться на успех в лечении сепсиса можно только при слаженной командной работе врачей различных специальностей: анестезиологов-реаниматологов, хирургов, терапевтов, клинических лабораторных диагностов, клинических фармакологов и др.. Такой подход смело можно назвать революционным, так как он в корне менял наши представления о диагностике, патогенезе и лечении сепсиса.

 

Безусловно, в этой дефиниции было много противоречий, критерии ССВР были расплывчатыми и вызывали определенную дискуссию. Тем не менее положения Сепсис-1 стали широко использоваться в практической деятельности специалистов, работающих в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Результатом стало пристальное внимание клиницистов к проблематике сепсиса и выполнение многочисленных многоцентровых исследований.

 

Дефиниции Сепсис-2, принятые в 2001 г. на совместной конференции экспертов медицинских обществ (SCCM/Europan Society Intensive Care Medicine (ESICM)/ACCP/ American Thoracic Society (ATS)/ Surgical Infection Society (SIS) — International Sepsis Definitions Conference), можно назвать эволюционными, так как они дополнили наши представления о сепсисе. Были добавлены три (к имеющимся четырем) критерия сепсиса и акцентировано внимание на оценке полиорганной недостаточности (ПОН) с помощью специальной шкалы — sepsis-related organ failure assessment (SOFA).

 

2016 г. ознаменовался принятием консенсусных дефиниций сепсиса, а также септического шока, авторами которых являются эксперты SCCN и ESICM. В них сепсис определяется как угрожающая жизни дисфункция, причиной которой является дисрегуляторный ответ на инфекцию.

 

К дефинициям 2016 г. нам еще предстоит привыкать, не все клиницисты восприняли это определение как должное, однако оно, несомненно, прогрессивно и направлено на раннюю диагностику сепсиса. Новые дефиниции позволяют раньше выявлять пациентов с сепсисом и начинать лечение в кратчайшие сроки. Наибольшее количество вопросов в этом определении вызвало отсутствие критериев системной воспалительной реакции, однако важно подчеркнуть, что при сепсисе активируются и другие не иммунологические системы, вклад которых в развитие ПОН существен (гемостаз, метаболизм и др.).

 

Накопленный практический опыт и результаты проведенных за четверть века исследований свидетельствуют, что информационная значимость критериев ССВР является слишком низкой. Сообщается, что 2 из 4 критериев ССВР выявляются у 90-93% больных, поступающих в ОРИТ, однако сепсис диагностируется значительно реже. По данным исследования, проведенного в ОРИТ Австралии и Новой Зеландии (109 663 пациента), у 1 из 8 больных не был своевременно диагностирован сепсис из-за отсутствия у них 2 из 4 критериев сепсиса. Авторы вышеупомянутых работ делают вывод о низкой специфичности критериев ССВР.

 

Принятию дефиниций 2016 г. предшествовала работа экспертных групп в 2013-2015 гг., которая устранила путаницу, связанную с выделением сепсиса и тяжелого сепсиса. В настоящий момент мы видим классификацию, понятную клиницистам, это: инфекция, сепсис и септический шок. Такой подход, безусловно, нивелировал разночтения в трактовке «сепсис» и «тяжелый сепсис». Само понятие «тяжелый сепсис» подразумевало наличие «легкого» сепсиса, что негативно сказывалось на лечении таких пациентов.

 

Для выявления сепсиса в дефинициях Сепсис-3 предложено использовать оценку органной дисфункции (шкала SOFA) в ответ на инфекцию, значимыми были признаны изменения в 2 и более баллов. При этом отправная точка принимается за 0, если ранее ПОН не оценивалась. Подчеркивается, что такая динамика сопровождается повышением летальности более чем на 10%.

 

Кроме того, для идентификации больных с подозрением на инфекцию как на догоспитальном, так и на госпитальном этапах оказания медицинской помощи, которые будут долго находиться в ОРИТ с высокой вероятностью летального исхода, предложена шкала Quick SOFA (экспресс-SOFA). Она включает три признака: нарушение сознания, систолическое артериальное давление <100 мм рт.ст., частота дыхания > 22 в мин. Ценность шкалы qSOFA заключается прежде всего в простоте применения — не требуется дополнительных лабораторных показателей. Поэтому она может использоваться гораздо шире, чем SOFA.

 

Диагностика сепсиса в ОРИТ большинства стационаров поставлена на достаточно высоком уровне, чему в немалой степени способствует лабораторная база реанимационных отделений. Вместе с тем врачи не реанимационных отделений и специалисты на догоспитальном этапе получили в свое распоряжение инструмент, позволяющий идентифицировать пациентов с подозрением на инфекцию и потенциально неблагоприятным прогнозом. Подсчет балов по шкале qSOFA должен подтолкнуть клинициста к поиску инфекции, углубленному обследованию больного, более тщательному мониторингу его состояния и вызову на консультацию врача-реаниматолога.

 

В 2017 г. было опубликовано международное исследование по валидации qSOFA. Обследовано 879 больных, поступивших в ОРИТ в период май—июнь 2016 г. Госпитальная летальность составила 3% у больных с оценкой по qSOFА менее 2 баллов и 24% — 2 балла и более. Установлено, что qSOFA лучше, чем критерии ССВР, прогнозирует госпитальную летальность — AUROC= 0.80; 95% CI 0.74-0.85 и 0.65; 95% CI 0.59-0.70 соответственно (р< 0,001).

 

В целом подчеркивается, что с внедрением новых дефиниций частота диагностики сепсиса повысилась, что способствовало более раннему началу его лечения.

 

Рекомендации Сепсис-3 были разработаны на обобщении клинических наблюдений нескольких медицинских центров США и одного госпиталя Германии. Особенности ведения медицинской статистики в ОРИТ Австралии и Новой Зеландии позволили исследователям использовать для валидации накопленный массив сведений, который превосходил по объему данные, послужившие основанием для Сепсис-3.

 

Было проанализировано 184 875 историй болезни. Оценка тяжести пациентов проводилась на основании SOFA, qSOFA или ССВР. Первичным критерием эффективности была избрана точность, с которой каждая из перечисленных шкал позволяла предсказать внутрибольничную летальность. Вторичным критерием эффективности стал составной показатель, который объединял вероятность смерти пациента и вероятность его пребывания в ОРИТ >3 дней.

 

Было установлено, что использование шкалы SOFA (изменение 2 и более баллов) позволяет предсказать летальный исход с вероятностью 0,753, а смерть и/ или более чем трехдневное пребывание в ОРИТ — с вероятностью 0,736. Для qSOFA аналогичные показатели составили соответственно 0,607 и 0,606, для критериев ССВР — 0,607 и 0,609.

 

Полученные данные в очередной раз подтверждают правильный выбор оценки ПОН в качестве критериев диагностики сепсиса. Вместе с тем результаты по qSOFA не умаляют ее достоинства, а только лишний раз подчеркивают ее преимущества. Наиболее востребованной qSOFA остается для врачей не реанимационных специальностей: хирургов, терапевтов, неврологов, врачей скорой помощи, когда нет возможности оценить показатели, необходимые для использования SOFA.

 

Дефиниции септического шока (СШ) претерпели меньшие изменения. Современная трактовка СШ подразумевает не только острое повреждение циркуляции, связанное с инфекцией, но и нарушение функции клеток и метаболизма. Развитие СШ констатируют при критериях сепсиса, наличии персистирующей гипотонии, требующей назначения вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления более 65 мм рт.ст., при этом уровень лактата должен превышать 2 ммоль/л, несмотря на адекватную инфузионную терапию. Сочетание этих признаков ассоциируется с увеличением летальности на 40%.

 

Унификация критериев СШ, безусловно, позволит определить истинную летальность при этом состоянии. По данным литературы, смертность при СШ варьирует от 23 до 83%, что объясняется не только характером лечебных мероприятий, но и диагностическими подходами, в том числе использованием различных уровней лактата в качестве критерия.

 

Дефиниции сепсиса и критерии его диагностики за последние 25 лет развивались поступательно, и логическим завершением это процесса стало появление положений Сепсис-3. Однако с лечебными мероприятиями все обстоит не так гладко.

 

В 2002 г. было основано международное движение за выживаемость при сепсисе — Surviving Sepsis Campaign (SSC), которое объединило 15 известных международных ассоциаций, в том числе Общество критической медицины, Европейское общество интенсивной терапии, Общество хирургической инфекции и др. Это движение регулярно публикует рекомендации по диагностике и лечению сепсиса, которые периодически пересматриваются.

 

За последние 10 лет SSC трижды пересматривала клинические рекомендации по лечению сепсиса и СШ (2008, 2012, 2016 гг.). В основе рекомендаций SSC лежит методология системы GRADE (Grade of Recommendation Assessment Development Evalution). Такой подход облегчает принятие клинического решения и дает возможность адаптировать рекомендации к условиям конкретного учреждения с выработкой локальных протоколов. Однако не все релизы рекомендаций можно признать удачными. Это связано с целым рядом причин, в том числе с разночтениями трактовки и диагностики сепсиса. Наиболее странными были рекомендации 2008 г., многие из положений которых претерпели значимые изменения впоследствии.

 

Самое интересное, что подвергаются ревизии и положения, основанные на доказательной медицине. В качестве примеров можно привести трактовку целевых значений глюкозы и использование активированного протеина С.

 

Уровень глюкозы, который ассоциировался с увеличением выживаемости при сепсисе и был рекомендован в качестве целевых значений, первоначально составлял 4,4-6,1 ммоль/л. Однако позднее была опубликована работа, в которой достижение этих показателей глюкозы сопровождалось увеличением летальности. Согласно рекомендациям SSC-2016 назначение инсулина показано лишь при превышении в двух последовательных анализах значения глюкозы 10 ммоль/л, соответственно целевыми являются значения менее 10 ммоль/л. Это положение логично вытекает из физиологических значений почечного порога фильтрации глюкозы и возникновения осмодиуреза. Напротив, поддержание значений уровня глюкозы в пределах 4,4-6,1 ммоль/л чревато развитием гипогликемии с запоздалой диагностикой и развитием необратимых изменений.

 

Интересная ситуация сложилась и с протеином С. Этот белок был открыт в конце XX века и рассматривался как компонент противосвертывающей системы крови. Согласно рекомендациям SSC 2008 г. активированный протеин С назначался больным с тяжелым сепсисом (по классификации того времени) и ПОН при тяжести состояния по шкале APACHE II больше 25 баллов. У этой категории пациентов внутривенное введение активированного протеина С в дозе 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч сопровождалось снижением риска летальности на 19%. Однако в рекомендациях SSC 2012 г. указано, что этот препарат не только не используется, но и не производится.

 

Также в последующих рекомендациях исключены препараты селена как компонент антиоксидантной терапии. Кроме того, в SSC 2016 г. не рекомендуется внутривенное назначение иммуноглобулинов при сепсисе и СШ.

 

Такой неудачный релиз рекомендаций SSC 2008 г. имеет двоякое негативное последствие: с одной стороны, клиницисты перестают верить в рекомендации, так как они слишком радикально меняются. С другой стороны, наличие заведомо невыполнимых в силу дороговизны или недоступности в стране положений (назначение протеина С, пентаглобин, препараты селена) сопровождается пессимистическим отношением к процессу лечения. Многие врачи считают, что если у них нет всего набора диагностических методик, лекарственных препаратов и технологий, то и результат будет плохой.

 

Представляется в противовес привести в пример рекомендации по сердечно-легочной и мозговой реанимации, где содержатся положения о необходимости оказывать любую возможную помощь и в конечном итоге результат улучшится.

 

В последующих рекомендациях SSC 2012 и 2016 гг. разум возобладал, из них были исключены спорные моменты. Более того, акцент в них сделан на раннюю диагностику и лечение, так как понятно, что сепсис легче лечить на начальных стадиях, чем бороться с манифестировавшей ПОН.

 

Немаловажную роль в формировании такой точки зрения играли работы, посвященные времени диагностики и начала лечения сепсиса. В одной из них авторы проанализировали результаты двух исследований, посвященных сепсису: Kaiser Permanente Northern California (KPNC), в котором были собраны данные по 482 828 взрослым пациентам, госпитализированным в 21 стационар за период с 2010 по 2012 г., и Healthcare Cost and Utilization Project Nationwide Inpatient Sample (NIS), в которое вошли сведения о 6,5 млн госпитализаций взрослых пациентов в 2010 г..

 

Больные с сепсисом были разделены на две основные группы: с выраженным сепсисом (при наличии явных бесспорных симптомов) и со скрытым (латентным — терминология авторов) сепсисом (с признаками острой инфекции или острой органной недостаточности). По данным KPNC летальный исход наступил у 14206 госпитализированных пациентов, летальность варьировала от 36,9% при выраженном до 55,9% при латентном сепсисе. В исследовании NIS зарегистрировали 143 312 летальных исходов среди госпитализированных пациентов. Летальность от сепсиса колебалась от 34,7% при выраженном до 52,0% при скрытом сепсисе. Стоит также отметить, что по данным проекта KPNC в 2012 г. при раннем лечении сепсиса летальность среди 2536 пациентов составила 32,6%.

 

Таким образом, большинство летальных исходов приходится на скрытый сепсис. Это логично объясняется тем, что наиболее тяжелые пациенты с выраженным сепсисом получают более активное/агрессивное (слово «агрессивное» приемлемо для этой ситуации) лечение и лучший уход. В случаях, когда признаки сепсиса не демонстративны и терапия запаздывает, результаты лечения хуже. Таким образом, ранняя диагностика сепсиса, чему, надеюсь, поможет в том числе и использование шкалы qSOFA, позволит раньше выявлять пациентов со скрытыми проявлениями и уменьшить показатели летальности в стационарах.

 

Обсуждая сепсис, следует констатировать тот факт, что его патогенетического лечения не существует. С большой натяжкой к патогенетической терапии можно отнести санацию очага инфекции и назначение антибактериальных средств. Нелишне напомнить: в работах корифеев подчеркивается, что специфических методов лечения этой нозологии нет, и мы в основном проводим симптоматическую терапию синдромов, свойственных этому состоянию.

 

Неудовлетворительные результаты лечения подталкивают исследователей к поиску новых способов борьбы с ПОН. Встречаются и спорные исследования, выполненные в ведущих учреждениях. Так, недавно было изучено влияние гипероксии и переливания 3% раствора натрия хлорида у больных СШ, находящихся на искусственной вентиляции легких. Исследование было остановлено по соображениям безопасности. Ингаляция 100% кислорода, вполне ожидаемо приводила к увеличению риска смерти (возрастало количество ателектазов и побочных явлений). Введение гиперосмолярного раствора не влияло на исходы заболевания.

 

Публикуется много работ по экстракорпоральным методам детоксикации. Однако обнадеживающих результатов, которые с уверенностью можно было бы внедрить в клинику, не получено. Сообщается о необходимости продолжать исследования для выработки рекомендаций. Вместе с тем использование различных сорбционных колонок резко увеличивает стоимость лечения.

 

И здесь пришло время обсудить возможности внедрения в клиническую практику рекомендаций лечения сепсиса с учетом финансовых возможностей здравоохранения различных стран. Стоит отметить, что появились публикации, в которых обсуждаются вопросы лечения в условиях ограниченных ресурсов.

 

Действительно, было показано, что ранняя антибактериальная терапия с предшествующим забором крови на микробную диагностику, инфузионная и вазопрессорная терапия, определение содержания лактата сопровождаются снижением летальности на 3,9%. Приведенная тактика не противоречит последним рекомендациям, посвященным сепсису.

 

В большинстве случаев клиницисты ограничены возможностями лабораторной базы, набором лекарств и технологий. Поэтому врачам ОРИТ представляется актуальным делать акцент на раннюю диагностику сепсиса и назначение антибактериальных препаратов.

 

А как обстоят дела с лечением сепсиса в России? Представление о стратегии ведения пациентов с сепсисом и СШ мы можем почерпнуть из результатов многоцентрового исследования, опубликованного в 2105 г.. Результаты были получены в 45 крупных городах России на основе анкетирования 2915 врачей. Представленные данные, по мнению авторов, свидетельствуют о том, что главными проблемами являются неадекватное оснащение современным оборудованием и технологиями для микробиологической диагностики и отсутствие лабораторий с круглосуточным режимом работы.

 

Также ощутим дефицит знаний о биомаркерах диагностики сепсиса. Кроме того, представляется излишне широким использование допамина (сейчас показания ограничены) при СШ и растворов гидроксикрахмалов (сейчас запрещены). Более половины специалистов не имеют возможности старта эмпирической антимикробной терапии с оптимального препарата в течение первого часа с момента постановки диагноза.

 

Таким образом, выявляются две проблемы: материальное обеспечение ОРИТ и подготовка специалистов. Вместе с тем эти проблемы взаимосвязаны. Задача комплектации отделений ОРИТ аппаратурой и обеспечения потребностей больниц современным лабораторным оборудованием, а также снабжения лекарственными средствами в ближайшее время трудноразрешима. Это в немалой степени связано с реформированием системы здравоохранения и трудностями финансирования.

 

С другой стороны, процесс обучения специалистов малоэффективен в отсутствие возможности применить полученные знания на практике. Действительно, можно рекомендовать проведение этиотропной терапии с первых суток поступления больного в ОРИТ, однако отсутствие возможности идентификации возбудителей в режиме реального времени делает такие наставления бессмысленными. Кроме того, теоретические знания о том, что ранняя этиотропная терапия эффективна у больных сепсисом и СШ, не реализуются на практике.

 

В связи с вышеизложенным представляется актуальным уделять больше внимания развитию лабораторной базы стационаров. Для идентификации инфекции «золотым стандартом» является микробиологическая диагностика. Однако ответ о наличии возбудителя инфекции или его отсутствии требует времени — от 24 до 72 ч в зависимости от возможностей лаборатории (нередки случаи получения ответа и через 5-7 дней). При этом образцы биоматериала часто забираются некорректно и в большинстве случаев после предшествующей терапии антибактериальными препаратами.

 

Повышение эффективности микробиологического исследования крови может быть достигнуто путем применения для гемокультивирования автоматического бактериологического анализатора и специальных флаконов с питательными средами, содержащими смолы для нейтрализации антибиотиков.

 

Нами установлена зависимость между объемом исследуемой крови (или количеством используемых флаконов для гемокультивирования) и уровнем высеваемости гемокультуры. На основании полученных данных сделан вывод об оптимальном для эффективной микробиологической диагностики инфекций кровотока алгоритме одновременного применения не менее 4 флаконов для культивирования, в том числе для аэробов и анаэробов.

 

Алгоритм имеет следующую структуру: у пациентов с соответствующей клинической картиной единовременно забирают 10 мл крови в 4 флакона (для выделения аэробов и анаэробов из каждой локтевой вены), в случае необходимости дополнительно применяют флаконы со средой для культивирования грибов. Такой алгоритм позволяет также выявлять случаи нарушения сбора биоматериала.

 

Предварительная информация о морфологии и тинкториальных свойствах микроорганизма на основе методов микроскопии мазка из гемокультуры — простой, но эффективный способ для назначения осмысленной эмпирической антибиотикотерапии.

 

Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам способствует росту частоты назначения неэффективной антимикробной терапии инфекций кровотока, особенно связанных с оказанием медицинской помощи, что в свою очередь приводит к увеличению показателей смертности в больницах. Стоит также заметить, что ранняя адекватная антибактериальная терапия сопровождается увеличением выживаемости при сепсисе. Сочетание гемокультивирования с применением молекулярно-генетических исследований по выявлению маркеров резистентности к антимикробным препаратам — ключ к решению задачи по своевременному назначению эффективной терапии.

 

Достижения молекулярной биологии последних двух десятилетий позволили идентифицировать ДНК в любом материале с помощью коммерчески доступных наборов на основе методов генной диагностики. Для индентификации ДНК возбудителя инфекции используется метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). В основе метода ПЦР лежит многократное удвоение определенного участка ДНК с помощью ферментов в искусственных условиях (in vitro). Увеличение числа копий ДНК называется амплификацией. В результате нарабатываются количества ДНК, достаточные для детекции.

 

Метод ПЦР позволяет обнаружить бактериальную или грибковую ДНК при ее минимальных количествах в образце и в сжатые сроки (4-5 ч), а также выявить гены резистентности выделяемого микроорганизма к действию конкретных антибактериальных средств. Применение методов амплификации нуклеиновых кислот делает возможным получение данных о возбудителе в условиях антибактериальной терапии, расширение спектра выявляемых микроорганизмов по сравнению с классическими культуральными исследованиями. Нами ведется работа по внедрению метода ПЦР для выявления ДНК микроорганизмов из цельной крови пациентов с подозрением на сепсис, что позволяет значительно сократить сроки получения результатов и материальные затраты на диагностику.

 

Мы применили ПЦР-диагностику параллельно с культуральным исследованием у больных с пневмонией и сепсисом. ПЦР-диагностику проводили с помощью системы UNYVEROTM «Curetis», Германия. Ответ о возбудителях пневмонии и наличии маркеров резистентности на основании ПЦР-диагностики получали в среднем в течение 4,5 ч.

 

Установили, что назначение терапии по результатам ПЦР-диагностики сопровождалось более ранним уменьшением выраженности синдрома системного воспалительного ответа, оцененного по уровню прокальцитонина и С-реактивного белка. Использование ПЦР-диагностики в режиме реального времени позволяло проводить этиотропную терапию практически с момента поступления больного в стационар.

 

В группе пациентов, у которых использовалась культуральная диагностика, эмпирическое назначение антибиотиков не всегда было адекватно, что требовало коррекции терапии. Зафиксировано 2 случая, когда изменение терапии на основании культуральных методов диагностики было малоэффективным. Это, на наш взгляд, объясняется разными обстоятельствами.

 

Во-первых, бактериологический метод не всегда позволяет выявить все микроорганизмы, присутствующие в биоматериале. Во-вторых, фенотипически микроорганизм проявляет свойства чувствительности к антибактериальным препаратам, при этом у него могут быть выявлены маркеры резистентности к данной группе антибиотиков.

 

О важности своевременной идентификации возбудителя инфекции и ранней эффективной терапии свидетельствуют результаты исследования, опубликованного в 2017 г. C.W. Seymour и соавт.. Авторы показали, что из комплекса стартовой терапии, проводимой в первые 3 ч (инфузия, антибактериальные средства), только раннее назначение антибиотиков приводит к снижению показателей летальности у больных сепсисом.

 

Таким образом, дефиниции и рекомендации, посвященные лечению сепсиса и СШ, опубликованные в 2016 г., позволяют нам оптимизировать результаты лечения этой крайне тяжелой категории пациентов. Вместе с тем необходимо признать, что кардинального прорыва в терапии сепсиса не наступило. Основа успешного результата заключается в ранней диагностике сепсиса (шкалы SOFA и qSOFA) и начале терапевтических мероприятий до перевода в ОРИТ.

 

Важная роль отводится мультидисциплинарному подходу. Стартовая терапия подразумевает внутривенное введение кристаллоидных растворов, назначение при необходимости вазопрессоров, проведение искусственной вентиляции легких, определение уровня лактата в крови, идентификацию возбудителя инфекции, эффективную антибактериальную терапию, санацию очага инфекции.

 

И.Н. Пасечник, Е.А. Решетников, М.Г. Вершинина, П.С. Сальников,

А.А. Мещеряков, Е.Ю. Калугина, И.В. Пак

2017 г.

 
Опубликовано в рубрике Интенсивная терапия