Роль антифибринолитиков (транексам) в экстренной медицине

транексамовая кислотаНесмотря на достижения в области современных медицинских технологий, некомпенсированная кровопотеря остается ведущей причиной летальных исходов в экстренной хирургии.

 

Около трети пациентов с продолжающимся кровотечением поступают, уже имея нарушения в системе гемостаза, при которых значительно увеличивается частота осложнений и летальных исходов.

 

Нарушения агрегантного состояния крови провоцируются такими факторами, как шок, избыток поступающих из тканей активаторов, ингибиторов свертывания и фибринолиза, специфическое действие инфузионных сред, гемодилюция и др.

 

Коагулопатия развивается у 40% больных при объеме инфузии, превышающем 2000 мл, и у 50% и более пациентов с объемом инфузии свыше 4000 мл.

 

Частота осложнений при использовании аллогенной крови и ее компонентов у взрослых составляет 13:100 000, причем до 87–100% осложнений обусловлены неинфекционными причинами, в том числе и нарушениями коагуляции.

 

По данным литературы 2–7% экстренных хирургических больных с продолжающимся кровотечением нуждаются в массивной гемотрансфузии и агрессивной инфузионной терапии, которые способны усугубить расстройства коагуляции.

 

Механизм фибринолиза

 

Фибринолиз — важнейший антитромботический механизм поддержания крови в жидком состоянии вне зоны кровотечения, в котором ключевую роль играет плазмин.

 

Естественная система ингибиторов активатора плазминогена, антиплазмина и других протеаз направлена на поддержание равновесия между фибринообразованием и фибринолизом путем замедления и локализации процессов последнего. При избыточной активации плазмина может развиться патологическое состояние гиперфибринолиза.

 

Травмы и травматичные хирургические вмешательства сопровождаются избыточным поступлением в кровоток активаторов плазминогена из тканей и эндотелия поврежденных сосудов, что у ряда больных истощает систему естественных ингибиторов плазмина.

 

Гормоны стресса (адреналин и норадреналин) активируют фактор Хагемана и запускают хагеман-зависимый механизм фибринолиза.

 

Именно поэтому в современной плановой и экстренной хирургии диагностику, профилактику и лечение гиперфибринолиза относят к важнейшим задачам интенсивной терапии кровопотери.

 

Препараты — антифибринолитики

 

В нашей стране в клинической практике используют две группы ингибиторов протеолиза —естественные ингибиторы (апротинин и его аналоги) и синтетические ингибиторы (ε-аминокапроновая кислота, транексамовая кислота).

 

Апротинин (контрикал, трасилол, гордокс) — полипептид из 58 аминокислот — получают из легких крупного рогатого скота. Апротинин действует аналогично α2-антиплазмину, разрушает свободный плазмин, практически не взаимодействует со связанным плазмином, угнетает активацию тромбоцитов. Как сериновая протеаза, апротинин разрушает трипсин, химотрипсин, кининогеназу, калликреин и другие протеолитические ферменты в плазме и тканях.

 

ε-Аминокапроновая кислота (амикар) — 6-аминогексановая кислота — синтетическое производное лизина. Антифибринолитические свойства ε-аминокапроновой кислоты (εАК) впервые были описаны в 1953 году. Присоединяясь к лизин-связывающему участку плазминогена, εАК обратимо блокирует фибринолиз, снижает активность стрептокиназы, урокиназы, тканевых киназ, калликреина, трипсина и гиалуронидазы.

Период полувыведения препарата около 2 ч, средняя продолжительность действия до 4 ч, клиренс около 169 мл/мин. Приблизительно 40–65% εАК в неизмененном виде выводится почками. Основной метаболит εАК — адипиновая кислота — малотоксична (острая LD50 более 5000 мг/кг), преимущественно выделяется почками, частично метаболизируется в печени.

Препарат противопоказан при почечной и печеночной недостаточности, так как увеличивается его концентрация в плазме и пролонгируется эффект, что резко увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

 

Транексамовая кислота — транс-4- (аминометил) циклогексанкарбоновая кислота — ингибирует фибринолиз, конкурентно угнетая активатор плазминогена, в высоких дозах связывает плазмин и удлиняет тромбиновое время.

Транексамовая кислота (ТК) обратимо блокирует эффект плазминогена и адгезию лейкоцитов и тромбоцитов на поверхность тромба, тормозит образование кининов и других пептидов, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях. В крови около 3% препарата связывается с плазминогеном.

ТК легко проходит гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Не менее 95% препарата выделяется почками преимущественно в неизмененном виде.

 

Антифибринолитическая активность ТК была доказана в 1962 году. По мощности антифибринолитического действия ТК значительно превосходит εАК. Антифибринолитическая активность ТК в плазме сохраняется до 7–8 ч, в тканях до 17 ч, препарат нетоксичен и безопасен.

 

Доказано, что у больных с высоким риском массивной кровопотери в плановой хирургии (кардиохирургия, трансплантология, травматология и ортопедия) применение ингибиторов фибринолиза уменьшает интраоперационную кровопотерю и снижает потребность в трансфузии донорской крови.

 

Апротинин стал активно изучаться в начале 1990-х годов. Особо интересовали исследователей возможности апротинина в областях хирургии с высоким риском массивной кровопотери, возможные побочные реакции и осложнения. Доказано, что в кардиохирургии апротинин снижает потребность в переливании крови и ее компонентов в интраоперационном и ближайшем послеоперационном периодах.

 

Апротинин также применяли при риске массивной кровопотери в плановой (травматология и ортопедия, акушерство и гинекология) и экстренной хирургии (желудочно-кишечные кровотечения).

 

Позднее появились сообщения о протромботическом эффекте апротинина, увеличении частоты периоперационного инфаркта миокарда, повышении уровня креатинина в послеоперационном периоде. В 0,3–0,6% случаев использование апротинина сопровождалось тяжелыми анафилактическими реакциями.

 

Появились сведения, что в отличие от апротинина, применение ТК и εАК не увеличивает риск инфаркта миокарда, почечной недостаточности, сердечной недостаточности или нарушений мозгового кровообращения.

 

Апротинин был исключен из списка безопасных лекарственных средств в мае 2008 года, а показания к его назначению пересмотрены. Помимо прочего, в условиях современной экономики очень важно соотношение цены, безопасности и эффективности препарата, а стоимость апротинина остается достаточно высокой.

 

В плановой общей хирургии и при сочетанной травме свою эффективность и безопасность ТК и εАК доказали в многочисленных исследованиях, послуживших основанием для изменения стратегии кровесбережения.

 

ТК эффективно сокращала потребность в донорской крови и ее компонентах. Эффект кровесбережения ТК выражен так же, как и при острой нормоволемической гемодилюции, аутодонорстве (включая интраоперационную реинфузию излившейся крови аппаратами типа Cell Saver), контролируемой гипотензии.

 

Последнее Европейское руководство по тактике ведения больных с травмой, осложненной массивной кровопотерей, было опубликовано в июне 2010 года. В нем особо указывается на роль антифибринолитических средств, значение мониторинга коагуляции и своевременной диагностики гиперфибринолиза.

 

Руководство подчеркивает преимущества тромбоэластометрии. В настоящее время при травме и массивной кровопотере апротинин применять не рекомендуется. Препаратом выбора при лечении гиперфибринолиза является транексамовая кислота.

 

Дозирование ТК при травме осуществляется следующим образом: 10–15 мг/кг внутривенно болюсно, затем внутривенно капельно 1–5 мг/(кг•ч) до прекращения кровотечения.

 

В более высокой дозе (5 г/кг и более) ТК необходимый антифибринолитический эффект не оказывает. Несмотря на меньшую ее эффективность, также допускается применение εАК. Дозирование εАК: 100–150 мг/кг болюсно, затем внутривенная инфузия препарата из расчета 15 мг/ (кг•ч).

 

Лечение ТК при травме не является дорогостоящим. Учитывая спасенные жизни, применение ТК оказывается экономически выгодным.

 

Особый раздел экстренной хирургии — это желудочно-кишечные кровотечения. Известно, что у большинства больных желудочно-кишечное кровотечение прекращается самостоятельно.

 

Приблизительно в 40% случаев спонтанного гемостаза не наступает или кровотечение рецидивирует, что ухудшает прогноз заболевания. В настоящее время общепризнано, что пролонгация кровотечения и его рецидивы, как правило, бывают обусловлены гиперфибринолизом.

 

Начиная с 1960-х годов, предпринимались неоднократные попытки использовать антифибринолитические средства при интенсивной терапии желудочно-кишечных кровотечений.

 

По данным наблюдений, ТК способствовала быстрой остановке желудочно-кишечных кровотечений и предотвращала рецидивы, в том числе у больных с портальной гипертензией и эктазиями в антральном отделе желудка, а также у находящихся на хроническом диализе.

 

Это позволило рекомендовать ТК при хирургическом и консервативном лечении больных с высоким риском кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

 

В настоящее время транексамовая кислота убедительно зарекомендовала себя как эффективное средство коррекции нарушений коагуляции на ранних сроках лечения травм, осложненных массивной кровопотерей.

 

Использование транексамовой кислоты увеличивает выживаемость больных с тяжелой сочетанной травмой, осложненной массивной кровопотерей. Важно помнить, что при раннем назначении транексамовой кислоты (до 3 ч после травмы) риск тромбоэмболических или каких-либо других осложнений не повышается.

 

Эффективность использования транексамовой кислоты в лечении больных с желудочно-кишечными кровотечениями нуждается в дальнейших исследованиях.

 

В. Х. Тимербаев, В. В. Валетова

2013 г.

 
Опубликовано в рубрике Неотложные состояния в травматологии и хирургии