Псевдомембранозный колит как мультидисциплинарная проблема

Псевдомембранозный колит Неоправданное и бессистемное использование современных антибиотиков способно существенно изменить микрофлору желудочно-кишечного тракта, не только вызывая нарушение функции, но и патоморфологические изменения кишечника. Такие нозологические формы получили название антибиотик-ассоциированной диареи (АОД).

 

Clostridium difficile является ведущим клинически значимым патогеном, на долю которого приходится до 20 % всех АОД и 40- 45 % всех случаев внутрибольничной АОД в странах Европы и Северной Америки. Наиболее серьезную проблему АОД представляют в больницах с числом коек более 200, в которых уровень заболеваемости инфекцией Clostridium difficile (CDI) составляет от 30,8 до 40,3 случаев на 100 000 больных. Исследования в США и Канаде показали ежегодное увеличение на 20% количества связанных с CDI госпитализаций у пациентов, выписанных из учреждений экстренной медицинской помощи. В последующие годы рост стал более умеренным, но начали появляться сообщения о случаях CDI в амбулаторной практике, с чем раньше не сталкивались.

 

Определение псевдомембранозного колита и история вопроса

 

Псевдомембранозный колит (ПМК) – острое воспалительное заболевание кишечника, которое является вариантом тяжелого течения антибиотик-ассоциированной диареи (АОД), вызываемым спорообразующим анаэробным микробом Clostridium difficile (CD). Код по МКБ-10 — А04.7 — Энтероколит, вызванный CD.

 

Псевдомембранозный колит впервые был описан американским хирургом J. Finney в 1893 году у пациентки, прооперированной по поводу опухоли пилорической части желудка, у которой развилась тяжёлая диарея, повлекшая смерть на 15-й день. На аутопсии в кишечнике были обнаружены дифтеритические мембраны, что, собственно, и послужило основанием для введения данного термина. Лишь во второй половине 70-х годов XX столетия было установлено этиологическое значение специфического возбудителя CD в патогенезе АОД.

 

Этиология

 

Псевдомембранозный колит возникает в результате колонизации кишечника микроорганизмом CD. Clostridium difficile — грамположительный, спорообразующий, анаэробный микроорганизм, который входит в состав нормальной микрофлоры кишечника (0,01-0,001% всей микрофлоры). CD широко распространены в природе, поскольку являются постоянными обитателями кишечника многих видов животных (домашних и диких).

 

Температурный оптимум роста вегетативных форм — 30-37°С. Споры устойчивы к нагреванию и способны к длительному (в течение нескольких лет) переживанию в аэробных условиях. Важнейшими факторами патогенности CD являются энтеротоксин А, вызывающий повреждение колоноцитов и вызывающий диарею, и токсин В (цитотоксин), предположительно ответственный за цитопатогенное действие и развитие энцефалопатии у пациентов с ПМК.

 

Эпидемиология

 

Clostridium difficile могут обнаруживаться в испражнениях приблизительно 3-6% здоровых людей различных возрастных групп, включая новорожденных, и более чем у 20% пациентов, получающих антибактериальную терапию. Хотя риск инфицирования при прямом контакте с бактериовыделителем или пациентом, как правило, невелик, длительный контакт может привести к развитию форм инфекций, обусловленных CD, с выраженными клиническими проявлениями.

 

Наблюдения показывают, что наибольший риск инфицирования CD имеют пациенты хирургических и реанимационных отделений и палат интенсивной терапии. ПМК развивается среди госпитализированных пациентов с частотой до 1 случая на 100-200 пациентов (в зависимости от профиля стационара), а среди амбулаторных пациентов при получении оральных антибиотиков — с частотой 1-3 случая на 100 000 больных.

 

Трансмиссия вегетативных форм CD от инфицированных (дети, медицинский персонал, лица, осуществляющие уход за больными, и сами пациенты) к здоровым лицам осуществляется через такие факторы передачи, как руки и предметы ухода. Кроме этого, установлена возможность широкого контаминирования CD различных внутригоспитальных объектов (постельные принадлежности, мебель, душевые, туалеты и др.). Бытовая передача CD с участием различных факторов создает серьезный риск развития внутрибольничной инфекции, особенно у пациентов, получающих массивную антибактериальную терапию и длительно находящихся в стационаре.

 

Эпидемиологическая оценка случаев инфекции CD основывается на длительности временного интервала от момента госпитализации до появления клинических проявлений (табл. 1). ПМК может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и через 1-10 дней после прекращения лечения. Возможно отсроченное развитие колита через 6-8 недель максимально до 12 недель после антибиотикотерапии.

 

Исследования вспышек больничной инфекции в Квебеке и США показали, что их возбудителем преимущественно был прежде малораспространенный штамм CD BI/NAP1/027. Этот штамм имеет несколько уникальных особенностей, в т. ч. способность вырабатывать большое количество токсинов А и В, наличие двойного (бинарного) токсина и устойчивость к фторхинолонам. Изучение вспышки в Квебеке выявило угрожающую заболеваемость (22,5 случая на 1000 госпитализаций) и высокую летальность (6,9%). До этой вспышки заболеваемость составляла 6 случаев на 1000 госпитализаций, а летальность — 1,5%.

 

Сложность современной ситуации по контролю за внутрибольничным инфицированием пациентов CD состоит в том, что, во- первых, контроль за обсемененностью спорами CD в стационарах не проводится и, во-вторых, споры CD резистентны к действию стандартных дезсредств.

 

Эпидемиологическая оценка случаев инфекции Clostridium difficile

48 часов от момента госпитализации

  • Внегоспитальная инфекция

Более 48 часов от госпитализации и до 4 недель после выписки из стационара

  • Госпитальная инфекция

От 4 до 12 недель после выписки из стационара

  • Неопределенная инфекция

Если пациент не был выписан из медицинского учреждения в предыдущие 12 недель

  • Внегоспитальная инфекция

 

Патогенез

 

Патогенез ПМК включает следующие этапы — нарушение нормальной микрофлоры толстой кишки; колонизация толстой кишки продуцирующими токсин штаммами CD; выработка токсинов (А и В); воспаление и повреждение слизистой оболочки толстой кишки (до некроза эпителия и образования мембран в тяжелых случаях).

 

Важнейшим и наиболее мощным кофактором, способствующим развитию CDI является использование антибиотиков. Недавнее (обычно не позднее 2 месяцев) применение антибиотиков служит предшествующим фактором развития ПМК в 60-85 % случаях. Длительное применение антибиотиков или же одновременное применение 2-х и более антибактериальных препаратов ещё более повышает риск развития ПМК.

 

Несмотря на то, что CDI может быть спровоцирована практически любыми антибиотиками и/или антимикробными препаратами, включая сульфаниламиды и метронидазол, тем не менее, наиболее часто развитие CDI (до 6% от общего числа лечившихся) отмечается на фоне приема цефалоспоринов II и III поколения, клиндамицина, ампициллина, амоксициллина с клавулановой кислотой, фторхинолонов.

 

Предрасполагающие факторы ПМК, при которых имеет место нарушение микроэкологии кишечника, сопровождающееся колонизацией CD: возраст старше 60 лет; длительное нахождение в стационаре (особенно в одной палате с инфекционным пациентом, в хирургическом и реанимационном отделении); длительное использование назогастральных зондов и клизм; операции на органах брюшной полости; антисекреторная терапия ингибиторами протонной помпы и Н2-блокаторами; антинеопласnическая химиотерапия и иммуносупрессивная терапия; злокачественные новообразования; ишемия кишечника; почечная недостаточность; хронические воспалительные заболевания кишечника; хронические обструктивные заболевания легких; иммунодефицитные состояния.

 

Факторы риска, ассоциированные с инфекции Clostridium difficile

Нарушение кишечной флоры/или иммунной системы слизистой оболочки

  • Лечение антибиотиками
  • Фторхинолон-резистентный штамм BI/NAP1/027
  • Ингибиторы протонной помпы и блокаторы Н2-рецепторов
  • Химиотерапия, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и солидных органов
  • Глюкокортикостероиды
  • Лучевая терапия
  • Кишечный стаз (медикаментозный)
  • Абдоминальная хирургия
  • Назогастральный зонд и клизмы

Контаминация окружающей среды

  • Продолжительность пребывания в больнице
  • Инфицирование продуктов питания, домашних животных

Факторы хозяина

  • Возраст >65 лет
  • Несколько сопутствующих заболеваний
  • Peripartum (месяц до родов и первые несколько месяцев после родов)
  • Воспалительные заболевания кишечника
  • ВИЧ
  • Хроническая болезнь почек, требующая проведения гемодиализа
  • Злокачественные новообразования
  • ХОБЛ

 

Патоморфология

 

Патоморфологические изменения выявляются преимущественно в толстой кишке. Протяженность поражения толстой кишки вариабельна: чаще процесс локализуется в прямой, сигмовидной и нисходящей кишке, но нередки случаи тотального поражения толстой кишки (ректосигмоидит -54%, левосторонний колит — 28%, тотальный колит — 18%). У 35% пациентов с ПМК воспалительные изменения ограничены толстой кишкой, в остальных случаях вовлекается и тонкий кишечник.

 

Морфологическая картина слизистой толстой кишки при С. difficile-ассоциированном колите может выглядеть, в зависимости, от тяжести заболевания следующим образом: неизмененная при визуальном осмотре слизистая; незначительная эритема и отек слизистой; выраженная эритема, зернистость, отечность, появление геморрагий; образование псевдомембран на фоне резко выраженных воспалительно-геморрагических изменений.

 

Псевдомембраны — морфологический признак псевдомембранозного колита (ПМК) — фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза клеток эпителия слизистой кишки, макроскопически выглядящие как бледные серовато-желтые бляшки размером 0,5-2,0 см диаметре на слегка приподнятом основании. В тяжелых случаях видны фокальные некрозы, глубокие язвы с перфорацией.

 

При исследовании микропрепарата при ПМК выявляется некроз эпителия; фибриновый выпот с нейтрофилами, типичные изъязвления слизистой напоминающие извержения вулкана; формирование псевдомембран.

 

Клиника ПМК

 

Клиническая картина ПМК вариабельна, особенно в острый период заболевания, может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и через 1-10 дней после прекращения лечения. Возможно отсроченное развитие колита (через 6-8 недель после антибиотикотерапии).

 

В клинической картине ПМК доминирует диарейный синдром, который в отдельных случаях может выступать даже как единственный симптом. В отдельных случаях манифестация заболевания может начинаться с лихорадки. Частота дефекаций в сутки достигает 5 и более раз, доходя в отдельных случаях до 20-30. Стул, как правило, водянистый, небольшого объема, но учитывая кратность дефекаций, могут развиваться водно-электролитные расстройства разной степени выраженности. Диарея носит упорный характер и может сохраняться до 8-10 недель, в отдельных случаях расстройство стула может носить перемежающий характер, когда диарея сменяется оформленным стулом, сохраняющимся таковым в течение 1 — 2 дней. Часто стул содержит примесь слизи, тогда как примесь крови не характерна.

 

Легкие формы ПМК чаще всего не диагностируются, можно предположить развитие ПМК у пациентов с диареей, возникшей на фоне лечения антибиотиками. При заболевании легкой степени развивается водянистая диарея, не сопровождающаяся системными симптомами и явлениями колита при эндоскопическом обследовании. Отмена антибиотика приводит к прекращению поносов через 3-4 дня.

 

При среднетяжелых формах ПМК отмена антибиотика не приводит к исчезновению диареи. Стул частый, водянистый, со слизью и кровью. Повышается температура, появляются признаки интоксикации: слабость, разбитость, тошнота, рвота, тахикардия до 100 ударов в минуту умеренное снижение артериального давления. Боли в животе, которые усиливаются перед дефекацией, могут быть ложные позывы, тенезмы. При объективном исследовании живот умеренно вздут, отмечается болезненность при пальпации по ходу толстой кишки. Характерен умеренный лейкоцитоз (до 15,0 x 10х9 /л) с нейтрофильным сдвигом. При эндоскопии можно часто наблюдать характерную для ПМК картину.

 

При тяжелом течении ПМК на первое место выходят системные проявления: спутанное сознание, лихорадка; тахикардия больше 100 ударов в минуту, падение систолического артериального давления ниже 100 мм рт. ст.; вентиляционные нарушения; лейкоцитоз достигает 15,0 x 10х9 /л и выше (до лейкемоидной реакции), азотемия. У пациентов с таким вариантом заболевания диарея может отсутствовать при токсической дилатации толстой кишки.

 

Осложнения псевдомембранозного колита: токсический мегаколон, перитонит, перфорация толстой кишки, тяжёлый синдром мальабсорбции (истощение, отёки, асцит); дегидратация, артериальная гипотензия, гипокалиемия, почечная недостаточность.

 

Фульминантное течение ПМК представляет наибольшую трудность в плане диагностики в силу необычности выявляемой клинической симптоматики. Для фульминантного течения ПМК характерно быстрое прогрессирование процесса. Диарейный синдром при фульминантном течении может отсутствовать. Почти у половины больных регистрируются запор и признаки кишечной непроходимости. У таких пациентов выявляются признаки «острого живота», лихорадка бывает выше 40°С. У ряда больных, получавших химиотерапию по поводу злокачественных опухолей, псевдомембранозный колит развивается на фоне лейкопении. При УЗИ и компьютерной томографии брюшной полости выявляется асцит и значительное утолщение стенки толстой кишки. Особенностью ведения таких пациентов является то, что базисная медикаментозная терапия оказывается малоэффективной и требуется радикальное хирургическое вмешательство (субтотальная колэктомия). Летальность при фульминантном течении псевдомембранозного колита достигает 58%.

 

Рецидивирующее течение ПМК наблюдается в 20% случаев у пациентов с первично установленным диагнозом после проведения стандартной антибиотикотерапии. У пациентов, которые перенесли хотя бы один рецидив, риск рецидивирующего течения ПМК возрастает до 45-68%. Механизм формирования рецидивирующего течения ПМК до сих пор остается до конца не выясненным. Полагают, что основной причиной является неполная санация кишечника от спор CD, хотя не исключается реинфицирование. Факторы риска рецидивирующего течения ПМК: наличие в анамнезе предшествующих эпизодов диареи, обусловленных CD; длительные курсы антибиотикотерапии в анамнезе; женский пол, начало заболевания весной.

 

Диагностика ПМК

 

Анамнез — диагноз ПМК следует заподозрить у любого пациента с диареей, который получал антибиотики в течение предшествующих 3 месяцев, был недавно госпитализирован и / или возникла диарея через 48 часов или более с момента госпитализации.

 

Общий анализ крови при ПМК лейкоцитоз, достигающий 15,0 х 10х9/л, а в ряде случаев выявляются даже лейкемоидные реакции, при которых количество лейкоцитов может достигать 40,0-50,0 х 10х9/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ. Биохимический анализ крови: при тяжелом течении болезни наблюдается гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокалиемия, гиперкреатининемия. Уровень лактата сыворотки крови, как правило, повышен (> 5 ммоль/л).

 

Общий анализ кала: слизь, детрит, лейкоциты, эритроциты, иногда кристаллы Шарко-Лейдена. Рутинное бактериологическое исследование кала выявляет, как правило, рост Staphylococcus, Proteus или Pseudomonas.

 

Бактериологическое исследование кала (копрокультура) имеет важное значение для эпидемиологических исследований. В клинической практике выделение возбудителя имеет второстепенное значение, так как малодоступно, дорогостояще и не отвечает клиническим потребностям в связи с медленным ростом бактерий. В то же время, это наиболее чувствительный тест (чувствительность — 90-100%, специфичность — 84- 100%), но рост медленный и может привести к задержке в диагнозе, если используется отдельно. В исполнении экспертной лаборатории тест обеспечивает стандарт, по которому другие клинические испытания результаты сравниваются.

 

Иммуноферментный анализ (ИФА) на глутаматдегидрогеназу — очень чувствительный тест (чувствительность — 85-100%, специфичность — 87-98%). Тест обнаруживает присутствие глутаматдегидрогеназы, продуцируемой CD.

 

Токсин-тестирование является наиболее важным клинически, но затрудняется недостаточной чувствительностью. Одной из потенциальных стратегий для преодоления этой проблемы является 2-х ступенчатый метод, который использует ИФА для обнаружения глутаматдегидрогеназы (GDH) как первоначального теста, а затем используют анализ на клеточную цитотоксичность или токсигенную культуру, как подтверждающий тест только для образцов GDH-положительного стула. Полимеразная цепная реакция (ПЦР), как представляется, быстрый, чувствительный, и конкретный тест, который может обеспечить решение проблемы диагностики CDI.

 

Обзорная рентгенография органов брюшной полости при ПМК — характерно вздутие толстой кишки. В некоторых случаях при обзорном исследовании выявляется токсическое расширение толстой кишки, сочетающееся с симптомом «отпечатка большого пальца» за счет изъязвлений, что является противопоказанием к проведению контрастного исследования. Ирригография выявляет отёк стенки кишки, расширение складок, нарушение гаустрации, зубчатость контуров толстой кишки, связанная с изъязвлением слизистой оболочки или наличием псевдомембран, между выпуклыми поверхностями которых затекает бариевая взвесь.

 

При ректороманоскопии и колоноскопии отмечают диффузную гиперемию и отечность слизистой кишечника с утолщением стенки кишки, серо-желтые бляшки (мембраны) диаметром 0,2-1,5 см, которые плотно спаяны со слизистой, при попытке их снять появляется кровь; бляшки могут сливаться, образуя псевдомембранозные поля. Выделяют 3 эндоскопические стадии развития ПМК: катаральное воспаление (отек и гиперемия) слизистой оболочки, эрозивно-геморрагическое поражение, псевдомембранозное поражение (образование псевдомембран на фоне резко выраженных воспалительно-геморрагических изменений). Ректороманоскопия и колоноскопия у пациентов с фульминантным колитом могут быть противопоказаны из-за риска перфорации. Ограниченная проктоскопия с минимальной инсуфляцией воздуха может быть полезным диагностическим инструментом в случае диагностической дилеммы.

 

Компьютерная томография и эхография обнаруживают утолщение или диффузный отек стенки толстой кишки с явлениями периколита и, в тяжелых случаях, выпот в брюшной полости. Чувствительность метода эхографии составила 95%, специфичность — 47%, точность — 84%. Ультразвуковой метод может служить одним из первых и общедоступных методов выявления признаков ПМК у тяжелой категории пациентов, получающих массивную антибактериальную терапию.

 

Обоснование диагноза ПМК

 

В клинических условиях в основе диагноза ПМК лежит правильно собранный анамнез, подтверждающий связь диареи с антибиотикотерапией. Эндоскопия толстой кишки выявляет патогномоничные для ПМК псевдомембраны, обеспечивает проведение дифференциальной диагностики и выявление сопутствующих заболеваний. Однако эндоскопия толстой кишки характеризуется низкой чувствительностью, высокой стоимостью, и инвазивностью обследования. Ультразвуковой метод может служить одним из первых и общедоступных методов выявления признаков ПМК у тяжелой категории пациентов, получающих массивную антибактериальную терапию.

 

Диагноз CDI подтверждается, когда цитотоксин присутствует в стуле пациента. Тестирование стула на CD или его токсины должно выполняться только при диарее (неоформленный стул), если кишечную непроходимость из- за CD не подозревают. Тестирование стула от бессимптомных пациентов не является клинически полезным, в том числе в качестве теста на излечение. Это не рекомендуется, за исключением эпидемиологических исследований.

 

Дифференциальная диагностика ПМК проводится с другими кишечными инфекциями — вирусный гастроэнтерит, сальмонеллез, шигеллез, холера; воспалительными заболеваниями кишечника — неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ишемический колит; синдромом раздражённой толстой кишки, дивертикулитом толстой кишки; интраабдоминальным сепсисом, синдромом мальабсорбции.

 

Принципы лечения ПМК

 

Диета П — частое дробное питание, обильное питье. Исключить — жирную, жареную и острую пищу, газированные напитки, апельсиновый сок и других цитрусовых, алкоголь, кофе.

 

Терапия ПМК включает следующие основные направления:

  • этиотропную терапию, направленную на уничтожение CD в кишечнике;
  • сорбцию и удаление из просвета кишки микробных тел и их токсинов;
  • восстановление микробной экосистемы кишки;
  • устранение дегидратации и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

 

Лечебная тактика, согласно рекомендациям SHEA/IDSA 2010 г., заключается в отмене проводимой антибактериальной терапии (если возможно) и назначении метронидазола и/или ванкомицина внутрь. Лечение ПМК необходимо начинать с отмены антибиотика, на фоне терапии которым развилась клиническая картина заболевания, как можно скорее, так как это может влиять на риск рецидива CDI.

 

Принципы лечения инфекции псевдомембранозного колита

Первичный ПМК легкой и средней тяжести

  • Метронидазол по 500 мг внутрь каждые 8 часов 10-14 дней

Тяжелый ПМК, без осложнений

  • Ванкомицин 125 мг внутрь каждые 6 часов 10-14 дней

Тяжелый ПМК с осложнениями

  • Ванкомицин 500 мг внутрь каждые 6 часов или через назогастральный зонд плюс метронидазол по 500 мг внутривенно каждые 8 часов; дополнительно возможно ванкомицин 250 мг каждые 6 часов ректально в ретенционной (удерживаемой) клизме при кишечной непроходимости
  • Хирургическая консультация по поводу возможной субтотальной колэктомии

Первый рецидив ПМК

  • Так же, как и при первичной инфекции на основе тяжести заболевания

После второго рецидива в течение 30-90 дней или если состояние пациента значительно ухудшается после прекращения лечения

  • Ванкомицин, постепенно снижая дозу: 1-ая неделя — 125 мг внутрь через 6 час; 2-ая неделя — 125 мг через 12 час; 3-я неделя -125 мг в сутки; 4-ая неделя -125 мг через день; 5-6 -ая недели — 125 мг каждые 3 дня.
  • Ванкомицин — пульс-дозировка: до 125-500 мг внутрь каждые 2-3-ий день в течение 3 недель

 

Полностью отменяется парентеральное введение антибиотиков широкого спектра действия (фторхинолоны, цефалоспорины, ампициллин, аминогликозиды, клиндамицин, линкомицин и др.).

 

При подозрении на тяжелую или осложненную CDI начать немедленно эмпирическое лечение. По возможности избегать использования противоперистальтических агентов (лоперамид), так как они могут скрывать симптомы и провоцировать токсический мегаколон.

 

Антибактериальная терапия

 

Метронидазол является препаратом выбора для первого эпизода легкой или умеренной степени тяжести CDI. Дозировка составляет 500 мг внутрь 4 раза в сутки. Курс лечения — 14 суток.

 

Ванкомицин является препаратом выбора для первого эпизода тяжелой CDI. Ванкомицин более эффективен при тяжелых формах ПМК, так как при пероральном приеме удается создать концентрацию, губительную практически для всех штаммов CD. Антибиотик почти не всасывается из просвета кишечника, за счет чего удается создать высокую его концентрацию в кишечнике при невысоких дозах -125-500 мг четыре раза в сутки перорально или в энтерально. Курс лечения 10-14 суток.

 

Ванкомицин перорально (и ректально при непроходимости кишечника) в сочетании с внутривенным введением метронидазола является препаратом выбора для лечения тяжелой и осложненной CDI. Доза ванкомицина составляет 500 мг перорально 4 раза в день и 500 мг примерно в 100 мл физиологического раствора ректально каждые 6 часов в ретенционной клизме или через кишечный катетер, и метронидазол в дозе 500 мг внутривенно каждые 8 часов.

 

Рекомендации по лечению рецидивов ПМК

 

Лечение первого рецидива ПМК, как правило, в том же режиме, что и для первого эпизода, но пациенты должны быть стратифицированы по степени тяжести заболевания (от легкой до умеренной, тяжелой или тяжелой осложненной), как рекомендуется для лечение первого эпизода ПМК. Метронидазол не используется при рецидиве ПМК и для долгосрочной терапии, потому что существует возможность кумулятивной нейротоксичности. Лечение второго или более поздних рецидивов ПМК ванкомицином с использованием «конического» (с постепенным снижением дозы и кратности приема) и / или импульсного режима является предпочтительной терапевтической стратегией.

 

Другие антибактериальные средства

 

В 2011 г. фидаксомицин (макролид для приема внутрь, почти не всасывающийся из ЖКТ) стал вторым препаратом, одобренным FDA для лечения CDI (первым был ванкомицин). Фидаксомицин оказывает бактерицидное действие на бактерии рода Clostridium, почти не повреждая нормальную микрофлору. По данным рандомизированного контролируемого исследования, частота излечений при использовании фидаксомицина и ванкомицина около 85-87%, но частота рецидивов при лечении первым была ниже и в течение 28 дней снижается до 13% (в группе пациентов, получавших ванкомицин — 27%).

 

Нитазоксанид — антипротозойный препарат, действующий также на CD. Рандомизированные контролируемые исследования подтвердили эффективность нитазоксанида, но не выявили его преимуществ по сравнению с ванкомицином и метронидазолом. Нитазоксанид рекомендуется в качестве резервного средства при неэффективности метронидазола.

 

Применение бацитрацина (антибиотик, производимый штаммами бактерии Bacillus subtilis) в дозе 2500 ЕД 4 раза в день несколько менее эффективно по сравнению с ванкомицином и сопровождается большей частотой рецидивов заболевания.

 

Применение рифамицина в дозе 300 мг 2 раза в день может быть эффективно при рецидивах псевдомембранозного колита. Рифаксимин — плохо всасывающееся производное рифамицина, которое используют для лечения диареи путешественников, эффективен как дополнение к стандартной противорецидивной терапии ПМК. Однако вызывает опасения легкость образования устойчивых к рифаксимину штаммов.

 

Патогенетическая терапия ПМК

 

Назначение энтеросорбентов (полифепан, холестерамин, гранулированный угольный сорбент, диосмектит) обеспечивает сорбцию и удаление из просвета кишки микробных тел и их токсинов. Используют полифепан (по 1 столовой ложке в 100 мл кипяченой воды до 8-12 раз в сутки с постепенным снижением дозы препарата). Энтеросорбция продолжается в течение 7-10 дней и прекращается после нормализации стула. Но исследования, в т. ч. и плацебо-контролируемые, эффективность энтеросорбентов не подтвердили. Кроме того, холестирамин и другие ионообменные смолы могут связывать ванкомицин и снижать его эффективность. Текущие рекомендации SHEA/IDSA не включают ионообменные смолы в схемы лечения CDI, опирающиеся на данные контролируемых исследований.

 

Для восстановления микробной экологии кишки лечение препаратами, содержащими Lactobacillus или Saccharomyces boulardii, считается эффективным дополнением к антибиотикотерапии и применяется преимущественно при рецидивах ПМК. S. boulardii тормозит при энтеритах токсины А и В путем освобождения протеазы 54-kDa, которая приклеивает эти токсины и их рецепторы к мембране щеточной каймы. Однако использование пробиотиков не рекомендуется для предотвращения первичного CDI, поскольку есть только ограниченные данные в поддержку этого подхода, и есть потенциальный риск бактеремии (уровень рекомендаций СШ). Более целесообразны пробиотики для профилактики рецидива CDI.

 

Описаны наблюдения, в которых при неэффективности антибактериальной терапии у больных с ПМК использовался нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 200-300 мг на 1 кг массы тела. Основанием для назначения данного препарата явились контрольные исследования, показавшие, что препараты иммуноглобулина содержат антитела IgG против токсинов А и В в концентрации 0,4-1,6 мг/мл.

 

Изучается возможность применения моноклональных антител к токсинам А и В для лечения CDI. У пациентов, получивших моноклональные антитела на фоне стандартной терапии (ванкомицин или метронидазол), частота рецидивов была ниже, чем у получивших плацебо и стандартную терапию (7 и 25% соответственно).

 

Трансплантация кишечной микробиоты (fecal microbiota transplantation, FMT) оказалось эффективным средством при рецидивирующей CDI. Кал здорового донора, предварительно прошедшего общепринятое обследование (ВИЧ, вирусные гепатиты и т. п.), вносят в кишечник больного с помощью назоинтестинального зонда, либо клизмы или во время колоноскопии. Трансплантация кишечной микробиоты эффективна независимо от способа введения (в целом, в 92% случаев) и редко сопровождается нежелательными явлениями. При третьем рецидиве или отсутствии ответа на терапию при тяжелой CDI, должна обсуждаться трансплантация фекальной микробиоты.

 

Хирургическое лечение ПМК

 

Абсолютным показанием к хирургическому лечению (колэктомия с илеостомой) является наличие признаков перитонита. Другим показанием к хирургическому вмешательству является крайне тяжелое течение заболевания. Контроль уровня сывороточного лактата и лейкоцитов периферической крови может быть полезным в принятии решения о хирургическом лечении, потому что рост уровня сывороточного лактата до 5 ммоль/л и количества белых клеток крови до 50000 клеток на мкл связан со значительным увеличением периоперационной смертности.

 

В случае развития тяжёлых осложнений (перфорация кишки или токсический мегаколон) необходима тотальная колоэктомия или разгрузочная илеостома. В соответствие с текущими рекомендации SHEA/IDSA если хирургическое лечение необходимо, то выполняют субтотальную колэктомию с сохранением прямой кишки.

 

Показания для хирургического лечения при CDI

Неотложная операция/колэктомия

  • Перфорация кишечника
  • Молниеносный колит
  • Шок
  • Перитонит с угрозой перфорации

Операции через 12-24 часа от начала медикаментозной терапии

  • Отсутствие клинического улучшения
  • Развитие токсического мегаколона (более 6 см)
  • Тяжелые колиты у пожилых людей (в возрасте старше 65 лет)
  • Сопутствующие воспалительные заболевания кишечника
  • Прогрессирующая органная дисфункция

 

Меры инфекционного контроля и профилактика вспышки CDI

 

В 2010 г. SHEA/IDSA опубликовали рекомендации по профилактике CDI. Меры инфекционного контроля и профилактика вспышки CDI включают контактные мероприятия (использование отдельных палат для пациентов с клиникой АОД, гигиена рук, использование перчаток и халатов), дезинфекцию и использование одноразовых предметов ухода и материалов, меры по ограничению применения антибиотиков.

 

Антибиотики должны целенаправленно применяться с учетом местной эпидемиологической ситуации и присутствующих штаммов CD, но ограничение применения цефалоспоринов, фторхинолонов и линкозаминов (исключая хирургическую антибиотикопрофилактику) может быть особенно полезным. Необходимо ограничить частоту и длительность антимикробной терапии и число назначенных антибиотиков, чтобы уменьшить риск CDI.

 

Инфекционный контроль и профилактика инфекции Clostridium difficile

Контактные меры предосторожности

  • Гигиена рук
  • Использование перчаток
  • Халат
  • Использование отдельных палат или группирование пациентов

Дезинфекция и использование одноразовых материалов

  • Дезинфекция палат и поверхностей
  • Дезинфекция оборудования между использованием для пациентов
  • Прекращение использования ректальных термометров
  • Использование гипохлорита (до 1000 мг / л активного хлора) или других спороцидных средств для дезинфекции

Ограничения применения антибиотиков

  • Минимизировать частоту, длительность антимикробной терапии и число назначенных антибиотиков
  • Антибиотики должны применяться с учетом эпидемиологической ситуации и присутствующих штаммов CD, ограничение применения цефалоспоринов, фторхинолонов и клиндамицина
  • Использование пробиотиков
  • Имеющиеся в настоящее время пробиотики не рекомендуется для предотвращения первичного CDI, поскольку есть ограниченные данные в поддержку этого подхода, и есть потенциальный риск бактеремии

 

Заключение

 

В последнее время ПМК стала распространенной и агрессивной больничной инфекцией, ассоциированной с антибиотикотерапией, которая может развиться у пациентов с различной терапевтической и хирургической патологией. Для предупреждения ПМК необходимо рационализация схем и режимов применения антибактериальных препаратов.

 

Появление диареи, гипертермии, гиперлейкоцитоза и признаков эндогенной интоксикации после назначения антибиотикотерапии следует считать основанием для целенаправленной диагностики C. difficile -ассоциированного колита (ПМК) с использованием лабораторных тестов. Своевременная диагностика и адекватное лечение способны предупредить возникновение тяжелых форм, которые сопровождаются осложнениями и иногда требуют хирургического лечения.

 

Установление диагноза ПМК служит основанием для назначения последовательной терапии согласно рекомендованной схеме селективной деконтаминации кишечника. Важным компонентом клинической антибиотикотерапии должна быть адекватная осведомленность врачей разного профиля относительно ПМК для профилактики и раннего выявления указанного осложнения.

 

Лечение рецидивирующего ПМК остается очень сложной задачей из-за ограниченного количества эффективных препаратов. Новые методы лечения (фидаксомицин, моноклональные антитела против токсинов возбудителя, трансплантация фекальной микробиоты) выглядят многообещающе.

 

Немцов Л.М.

2014 г.

 
Опубликовано в рубрике Интенсивная терапия