Пресепсин – эффективный биологический маркер для диагностики сепсиса

Пресепсин Сепсис (синдром системного воспалительного ответа, ССВО) является одним из наиболее распространенных причин гибели стационарных пациентов. Диагностика ССВО является актуальной и важной проблемой для здравоохранения всех стран. В США сепсис и септический шок диагностируются в 10 раз чаще, чем миокардиальная ишемия или эмболия легких, его уровень находится в том же диапазоне, что и инфаркт миокарда.

 

В ходе эпидемиологического многоцентрового когортного исследования, охватившего в странах Европы, Израиле и Канаде установлено, что на пациентов с ССВО приходится 17,4% случаев интенсивной терапии. Эпидемиологические исследования, проведенные в Европе (EPISEPSIS) и Австралии (ANZICS) показали, что частота этого синдрома в развитых индустриальных странах составляет 50- 100 случаев на 100000 населения.

 

Частота тяжелого ССВО в отделениях реанимации и интенсивной терапии повсеместно составляет около 18%, а септического шока — 3-4%. Показатель заболеваемости в настоящее время не имеет тенденции к уменьшению, и заболеваемость госпитальными инфекциями увеличивается ежегодно на 3-9%. При этом летальность достигает при тяжелом сепсисе 19-40%, а при септическом шоке — 70%.

 

Хирургический сепсис составляет 30% от всех его случаев и является основной причиной смертности в хирургических отделениях интенсивной терапии (ОПТ). Развитие септического шока при плановых хирургических вмешательствах смертность достигает 30%, а при неотложных — с 39%.

 

Анализ статистики педиатрического и неонатального сепсиса (дети в возрасте от 0 до 19 лет) в семи американских штатах за 5 лет количество случаев тяжелого педиатрического сепсиса повысилось от 45 до 81%, а количество случаев тяжелого сепсиса у новорожденных возросло с 4,5 до 9,7 случаев на 1000 родов.

 

Лабораторная диагностика сепсиса: проблемы и вызовы

 

Традиционно широко применяемые биомаркеры сепсиса — это цитокины, С-реативный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ). Многочисленные исследования показали, что самое раннее повышение при развитии как системных инфекций, так и при «стерильных» воспалениях, демонстрируют такие провоспалительные цитокины, как ФНО-альфа, ИЛ-10 и ИЛ-6, уровни которых достигают пика через 2-4 часа.

 

После этого начинает повышаться уровень ПКТ, который достигает максимума через 8-12 часов и затем, если воспаление «стерильное», снижается, а если развивается системное инфекционное — повышается, и далее, в зависимости от динамики развития сепсиса, повышается или снижается.

 

После этого начинает повышаться главный ранний маркер острой фазы воспаления, как «стерильного», так и инфекционного — СРБ, который достигает пика через 12-24 часов. Именно ПКТ до последнего времени считался наиболее специфическим маркером сепсиса. Однако, к проблемам, связанным с использованием ПКТ, относятся:

 

  • большая «серая зона» неопределенности, в которой уровни ПКТ составляют (нг/мл):
  1. при ССВО без инфекции — ниже 1,0;
  2. при локальных бактериальных инфекциях без системных проявлений — 0,3-1,5;
  3. при тяжелых вирусных инфекциях — 0,5-2,0 (во всех этих случаях диагноз сепсиса с уверенностью поставить нельзя, рекомендуется повторить измерения через 6-24 часов);
  • неспецифическое по отношению к инфекции повышение в течение 24-48 часов при состояниях, связанных с массовым повреждением тканей: хирургия, ожоги, травмы;
  • неспецифическое по отношению к инфекции повышение у новорожденных в первые 48 часов жизни;
  • большое время полужизни ПКТ (25-30 часов) затрудняет оперативный мониторинг течения сепсиса.

 

Список состояний, связанных с «неинфекционным» повышением ПКТ, приведен в обзорах. Название одного из недавних обзоров, посвященных ПКТ можно приблизительно перевести на русский так: «Эффективность прокальцитонина как маркера при терапии сепсиса: убить дракона или сражаться с ветряными мельницами». В этом обзоре проанализированы результаты исследований, опубликованных в 1996-2011 гг. и посвященных эффективности ПКТ для диагностики и мониторинга и сепсиса. Авторы делают следующие выводы: должны быть установлены (remains to be established) диагностические уровни ПКТ для дифференциации между ССВО, сепсисом и тяжелым сепсисом.

 

Несмотря на то, что высокие уровни ПКТ свидетельствуют о системной бактериальной инфекции (в отличие от вирусной, грибковой или воспалительной этиологии сепсиса), сывороточные уровни ПКТ не коррелируют с тяжестью сепсиса или со смертностью.

 

Таким образом, в настоящее время сывороточные уровни ПКТ, применяемые для оценки эффективности антибиотикотерапии и формулировки решения о целесообразности повышения (снижения) ее интенсивности, имеют только исследовательское применение.

 

Тем не менее, сывороточные концентрации ПКТ имеют значение:

  • для мониторинга клинических последствий медицинской и хирургической терапии сепсиса;
  • для наблюдения развития ССВО у ожоговых пациентов и пациентов ОПТ;
  • могут играть роль для снижения интенсивности антибиотикотерапии.

 

В целом отмечается, что основная проблема, связанная с использованием ПКТ — его диагностическая неопределенность в первые несколько суток, когда может происходить его «неинфекционное» повышение. Следовательно, ПКТ имеет пониженное диагностическое значение именно тогда, когда это значение имеет наивысшую цену.

 

Пресепсин – эффективный диагностический биологический маркер сепсиса

 

Пресепсин (ПСП) — это циркулирующий белок, концентрация которого в крови быстро возрастает при развитии системных инфекций, сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока. Впервые он был описан в 2005 г. группой исследователей из Медицинского университета Иватэ, Япония. Дальнейшие международные многоцентровые исследования показали, что:

 

  • механизм повышения уровней ПСП принципиально отличен от механизма повышения таких провоспалительных маркеров, как ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ- 10, ПКТ, СРБ;
  • при индукции системных воспалений повышение ПСП происходит раньше и быстрее, чем повышение других маркеров сепсиса.

 

Таким образом, уровни ПСП

  • отражает реальную динамику сепсиса;
  • прогнозирует исходы и
  • даже при снижении тяжести клинических симптомов сепсиса (ремиссии), тем не менее, в отличие от других маркеров, прогнозирует его рецидивы.

 

Механизм образования пресепсина

 

Ключевую роль в образовании пресепсина играет активация макрофагов/моноцигов, на поверхности которых расположен мембранный рецепторный белок mCD14 — мембранный гликопротеин с м.м. 55 Кда. В норме mCD14 экспрессируется на поверхности моноцитов/ макрофагов, нейтрофилов, хондроцитов, В-клеток, дендритных клеток и других зрелых миелоидных клеток, являясь рецептором, который реагирует на сигнал о наличии инфицирующих бактерий и включает систему неспецифического иммунитета и связанный с нею воспалительный процесс.

 

При бактериальном воспалении mCD14 связывается с различными бактериальными лигандами, в числе которых: а) компоненты грамотрицательных бактерий, основной из них — липополисахарид (LPS, эндотоксин, один из основных компонентов клеточной стенки); б) компоненты грамположительных бактерий; в) компоненты грибков. Рецептор mCD14 может самостоятельно связываться с LPS и включать сигнал активации макрофагов, однако специальный липополисаха- ридсвязывающий белок (LBP — lipopolysaccharide binding protein) повышает эффективность такого связывания в 100-1000 раз. In vivo при низком уровне ЛПС (малом количестве бактерий, которое может быстро возрастать) LBP заблаговременно «усиливает» сигнал для активации воспалительного ответа.

 

Кроме эндотоксина грамотрицательных бактерий LBP специфически связывается с компонентами клеточной стенки: а) грамположительных бактерий — липотехойевыми кислотами, пептидогликанами; б) микобактерий — липопротеинами, липоманнанами; в) микоплазм — липопептидами; г) спирохет — гликолипида- ми и липопротеинами ид) — грибов.

 

Индукция образования пресепсина. Рецептор mCD14, связавшийся с комплексом LBP-ЛПС, активируется и передает сигнал корецептору TLR4, находящемуся рядом на мембране, и относящемуся к так называемым toll-подобным рецепторам (Tolllike receptor), которые активируют неспецифический иммунитет. После активации макрофагов mCD14 отсоединяется от мембраны, выходит в циркуляцию и становится растворимым sCD14. Функционально sCD14 индуцирует воспаление в эндотелиальных и других клетках, не имеющих mCD14 и не реагирующих на эндотоксины. Полагается, что циркулирующий sCD14 — маркер ответа моноцитов на действие LPS; повышение уровня sCD14 в крови связано с тяжестью воспаления и развитием септического шока.

 

Образование пресепсина. Следующий этап воспалительного процесса — активация фагоцитоза с помощью лизосомальных протеиназ (катепсин D и др.), которые расщепляют циркулирующий sCD14 с образованием его специфического фрагмента (субтипа) sCD14-ST, который позднее был назван пресепсином.

 

Таким образом, образование пресепсина и его циркулирующие концентрации отражают факт активации фагоцитоза и его интенсивность. Хотя для активации mCD14 in vivo требуется присутствие LPS (и, очевидно, лигандов других микроорганизмов), инъекция лабораторным животным стерильных препаратов LPS к синтезу ПСП не приводит. А инфекция, индуцированная с помощью перевязки и пункции слепой кишки, резко повышает уровни пресепсина. Это свидетельствует о том, что активация лейкоцитов эндотоксином для образования ПСП недостаточна, для образования пресепсина необходим фагоцитоз жизнеспособных бактерий.

 

Специфичность повышения пресепсина: бактерии, грибы, но не вирусы

 

Специальные исследования показали, что ПСП повышается при грамположительных, грамотрицательных и грибковых инфекциях, но практически не повышается при вирусных.

 

Так, в многоцентровом исследовании пациентов, поступивших с подозрением на сепсис было обнаружено, что значения AUC ROC для диагностики сепсиса составляли: для ПСП — 0,908, для ПКТ — 0,905 и для ИЛ-6 — 0,825. Оптимальный пограничный уровень для выявления сепсиса для ПСП составлял 600 пг/мл, клиническая специфичность — 87,8%.

 

При этом пресепсина не дискриминировал между грамположительным и грамотрицательным сепсисом. Чувствительность гемокультур составляла 35,4%, а чувствительность ПСП — 91,4%. Авторы сделали вывод, что пресепсин применим для диагностики сепсиса, и его диагностические характеристики превосходят таковые для конвенциональных маркеров сепсиса и для гемокультур.

 

Аналогичные результаты были получены и в другом исследовании при наблюдении пациентов (п = 43), среди которых 19 имели грамотрицательные инфекции, 20 — грамположительные и 4 — грибковые.

 

Зависимость уровня и скорости повышения пресепсина от тяжести системной инфекции

 

В специальном исследовании было установлено, что средний уровень ПСП (пг/мл) у здоровых индивидов составлял 190 пг/мл. При наблюдении пациентов, поступивших с наличием, по крайней мере, двух критериев ССВО, были установлены следующие уровни ПСП (пг/мл):

 

  • Норма: 294,2±121,4; ССВО: 333,5±130,6;
  • локальная инфекция: 721,0±611,3;
  • сепсис: 817,9±572,7;
  • тяжелый сепсис: 1992,9±1509,2.

 

Пациенты с локальными инфекциями имели уровень пресепсина, достоверно повышенный по сравнению с пациентами, не имевшими инфекций. При сравнении с другими маркерами оказалось, что значения AUC ROC для пресепсина составили 0,845, для ПКТ — 0,652, для СРБ — 0,815 и для ИЛ-6 — 0,672.

 

В уже упоминавшемся многоцентровом исследовании были получены следующие результаты:

  • в отсутствии инфекции медианные уровни пресепсина (пг/мл) составляли 312;
  • при локальной инфекции — 1168;
  • при системной инфекции -1579.

 

При пограничном уровне пресепсина, составлявшем 600 пг/мл чувствительность для выявления сепсиса составляла 87,8%, специфичность — 81,4%, положительное предиктивное значение — 88,6%, отрицательное предиктивное значение — 80,3%. Сделан вывод: «пограничный уровень пресепсина, составляющий 600 пг/мл — оптимальный для выявления системной инфекции».

 

Весьма показательны результаты недавнего многоцентрового исследования, включавшего наблюдение пациентов, поступивших в ОНТ с признаками ССВО. Медианные уровни пресепсина (пг/мл) и ПКТ (нг/мл) составляли: контроль — 130 и 0,05; ССВО — 215 и 0,05; сепсис — 325 и 0,17; тяжелый сепсис — 787 и 1,09; септический шок — 1084 и 6,99, соответственно.

 

Из приведенных результатов следует, что повышение уровней пресепсина в большей степени, чем повышение уровней ПКТ связано с повышением степени тяжести системной инфекции. Повышение ПКТ имело место преимущественно при тяжелом сепсисе и при септическом шоке.

 

Таким образом, «на ранних стадиях развития системной инфекции ПСП — это наиболее чувствительный и специфичный маркер сепсиса, отражающий его динамику, тяжесть состояния пациентов и прогнозирующий исходы».

 

Пресепсин при поступлении в ОНТ

 

Следующий вопрос: насколько надежно первое измерение пресепсина при поступлении с подозрением на сепсис, нужно ли ждать второго?

 

В предварительном исследовании было показано, что для выявления сепсиса в день поступления в ОНТ с признаками ССВО значения AUC ROC составляли: для пресепсина — 0,878, для ПКТ — 0,668 и для APACHE II — 0,815.

 

Для стратификации пациентов, поступающих в ОНТ, были предложены следующие пограничные значения исходных уровней ПСП (пг/мл):

  • < 200 — очень низкий риск развития сепсиса;
  • 200-300 — низкий риск развития сепсиса;
  • 300-500 — умеренный риск развития сепсиса;
  • 500-1000 — сепсис;
  • Более 1000 — тяжелый сепсис, септический шок.

 

Весьма существенно, что у пациентов с установленным диагнозом инфекции уровень пресепсина был максимальным при поступлении (ТО) по сравнению с таковым через 24 ч (Т1) и 72 часа (Т2), тогда как максимальный уровень ПКТ наблюдался через 24 ч (Т1).

 

При этом пограничное значение пресепсина для выявления сепсиса составляло 600 пг/мл; чувствительность — 78,95%, специфичность — 61,9%; для ПКТ — 0,18 нг/мл, чувствительность — 89,47%, специфичность — 75,90%.

 

В другом исследовании также наблюдали пациентов, поступивших в ОНТ с признаками ССВО. Измерения проводились сразу при поступлении. У 37 пациентов гемокультуры впоследствии были положительными.

 

При этом диагностические характеристики пресепсина и ПКТ составляли:

  • ПСП, пограничный уровень — 729 пг/мл, чувствительность — 81,1%, специфичность — 63,0%: положительное предиктивное значение — 30,0% отрицательное — 94,4%, AUC ROC — 0,750;
  • ПКТ, пограничный уровень — 0,45 нг/мл, чувствительность — 75,7%, специфичность — 64,0%, положительное предиктивное значение — 29,2%, отрицательное — 93,1%, AUC ROC — 0,785.

 

При наблюдении пациентов, поступивших в ОРИТ с клиническими признаками сепсиса, для выявления сепсиса значения AUC ROC составляли для пресепсина — 0,775, для ПКТ 0,712.

 

Пациенты, поступающие в ОНТ, представляют, как правило, весьма клинически гетерогенную группу больных, имеющих различные острые патологии и осложнения как инфекционного, так и не инфекционного характера. Каковы уровни ПСП у критических пациентов, поступающих в ОНТ и не имеющих острых инфекционных заболеваний?

 

При исследовании пациентов, поступивших в 117 различных ОНТ и не имевших острых инфекционных патологий, было установлено, что уровни пресепсина при этом составляли: у мужчин (пг/мл, медиана) — 443 (343-563) и у женщин 430 (337-561). У пациентов старше 70 лет уровни пресепсина были повышены по сравнению с более молодыми пациентами и составляли (пг/мл, медиана) 470 (380-602 против 300 (201-457). Также уровни ПСП были слегка повышены у пациентов со сниженной СКФ.

 

Прогностическое значение пресепсина

 

Имеют ли прогностическое значение уровни ПСП? При наблюдении 69 пациентов было установлено, что у 41 пациента был сепсис, при этом скончалось 3 пациента (7,3%); у 18 — тяжелый сепсис, скончалось 8 пациентов (44,4%); у 10 — септический шок, умерло 8 пациентов (80%). Общая 30-дневная смертность составляла 27,5%. Уровни ПСП с высокой достоверностью дискриминировали пациентов как с благоприятными и неблагоприятными исходами, так и с исходами различной тяжести (помещение в ОПТ, ИВЛ, диализ).

 

Значения AUC ROC составляли:

  • для прогнозирования смертности: для APACHE II — 0,835; для ПСП — 0,833; для ПКТ — 0,568;
  • для прогнозирования тяжести исходов у выживших: для APACHE II — 0,923; для ПСП — 0,796; для ПКТ-0,624.

 

В многоцентровом исследовании, включавшем наблюдении пациентов, поступивших в ОНТ с признаками ССВО было показано, что повышенные при поступлении уровни пресепсина достоверно прогнозировали 60-дневную выживаемость, в то время как уровни ПКТ такой прогностической способностью не обладали. Так, при поступлении исходный средний уровень пресепсина, составлявший 4232,4 пг/мл, был связан со смертностью, а 3451,2 пг/мл — с выживанием. Уровни ПКТ, измеренные в первый и на второй день прогностической ценностью не обладали.

 

В другом многоцентровом исследовании пациентов, поступивших в ОПТ с сепсисом и септическим шоком показано:

  • уровень ПСП (пг/мл, медиана), составлявший в первый день 2269 (1171-4300) был связан с 28 дневной смертностью, а уровень 1184 (875-2113) — с выживанием.
  • уровень ПКТ (нг/мл, медиана), составлявший в первый день 18,5 (3,4-45,2) прогностическими характеристиками не обладал.

 

Прогностическая эффективность (AUC ROC) для ПСП составляла: в первый день — 0,69; во второй — 0,70; на седьмой день — 0,74, таковая для ПКТ — 0,56; 0,55 и 0,64, соответственно. Прогностическая эффективность шкалы SOFA в указанные дни составляла 0,69; 0,65 и 0,75, соответственно.

 

В редакционной статье майского номера журнала Clinical Biochemistry за 2014 г. отмечается, что «у пациентов с сепсисом исходные уровни пресепсина предсказывают исходы; для других биомаркеров, включая прокальцитонин, такая характеристика до сих пор не показана».

 

Пресепсин в мониторинге терапии сепсиса

 

Определяющее значение для оперативности мониторинга сепсиса имеет время полужизни маркера. Если это время большое, концентрация маркера будет отражать не текущую тяжесть сепсиса, а ту, которая была в прошлом. При внутривенной инъекции препарата пресепсина лабораторным животным и регистрации его появления в моче было установлено, что время его полужизни в циркуляции составляет от 30 мин до 1 ч. Напомним, что время полужизни ПКТ — 25-30 ч.

 

Насколько точно и быстро уровни пресепсина изменяются при терапии сепсиса? В многоцентровом и проспективном исследовании пациенты, поступившие в ОНТ, были разделены на группы (сепсис, тяжелый сепсис и септический шок). Затем на основе показателей шкал SOFA и APACHE II все пациенты были разделены на группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Уровни ПСП, ПКТ, ИЛ-6 и СРВ измерялись в 1-, 3-, 5- и 7-й дни. Действительно, оказалось, что у пациентов с благоприятным прогнозом на 3- и 7-й дни после поступления все указанные маркеры понижались.

 

Однако в группе с неблагоприятным прогнозом также произошло понижение уровней ПКТ, ИЛ-6 и СРБ, но не пресепсина. При этом длительность антибиотикотерапии в группе с неблагоприятным прогнозом была выше, а 28-дневная смертность — выше.

 

Согласно SOFA медианные значения уровней пресепсина, ПКТ, ИЛ-6 и СРБ при мониторинге сепсиса при благоприятном прогнозе (7,0 баллов) и при неблагоприятном (9,0 баллов) составляли:

  • ПКТ (нг/мл, медиана), благоприятный прогноз — 27,3, неблагоприятный — 16,2 (снижение на 40%);
  • ИЛ-6 (пг/мл), благоприятный прогноз — 1972, неблагоприятный — 1555 (снижение на 8%);
  • СРБ (мг/л), благоприятный прогноз — 137,0, неблагоприятный- 121,0 (снижение на 12%);
  • ПСП (пг/мл, медиана), прогноз благоприятный — 1512, неблагоприятный — 1539 (повышение на 2%).

 

Как указывалось, поскольку ПСП индуцируется при фагоцитозе бактерий независимо от ЛПС и цитокинов, механизм продукции ПСП отличается от таковых для ИЛ-6, ПЕСТ и СРБ. Авторы полагают, что «ПСП может в большей степени отражать тяжесть инфекции, чем тяжесть воспалительного ответа».

 

Весьма показательны результаты многоцентрового ретроспективного исследования 50 выживших и 50 невыживших пациентов ОПТ с сепсисом и септическим шоком. Измерения проводились в 1-, 2- и 7-й день после поступления в ОПТ. Исходы регистрировались через 28 и 90 дней. У выживших ПСП снижался, у невыживших не снижался. ПКТ снижался и у тех, и у других. 28-дневную смертность прогнозировали только уровни пресепсина, но не ПКТ.

 

Следующий вопрос: обладают ли биомаркеры сепсиса способностью прогнозировать его рецидивы после исчезновения клинических симптомов тяжелого воспаления?

 

Весьма принципиальными оказались результаты мониторинга ПСП и ПКТ у 9 пациентов, которые проходили терапию по поводу нозокомиальных инфекций, и у которых наблюдалась ремиссия с последующим рецидивом. У 7 (77,8%) пациентов, у которых при поступлении был диагностирован тяжелый сепсис, на начальной стадии инфекции уровень пресепсина составлял > 1000 пг/мл и оставался все время высоким, несмотря на антибиотикотерапию, исчезновение симптомов сепсиса и нормализацию уровней ПКТ.

 

Еще раз подчеркнем, что у пациентов, у которых имел место рецидив сепсиса, уровни ПСП оставались высокими (> 1000 пг/мл), а уровни ПКТ при ремиссии снижались и затем при рецидиве сепсиса снова повышались. Существенно, что у 9 пациентов с рецидивом сепсиса и высоким ПСП в период клинической ремиссии в пробах ректального содержимого в больших количествах обнаруживалась мультирезистентная Klebsiella pneumonia.

 

В целом авторы полагают, что «это исследование подтверждает важность мониторинга сепсиса с помощью комбинации различных маркеров для того, чтобы получать надежный диагноз. Максимальные уровни пресепсина могут подать клиницисту сигнал тревоги, чтобы он не отменял антибиотикотерапию и тщательно проводил мониторинг состояния здоровья септического пациента даже после исчезновения клинических симптомов и возвращения уровней ПКТ к норме».

 

ПСП в мониторинге инфекционных осложнений, связанных с ИВЛ

 

Пациенты ОНТ и ОПТ весьма часто находятся на искусственной вентиляции легких. Наблюдались пациенты, поступившие в ОПТ с острыми патологиями и нуждавшиеся в ИВЛ. В течение наблюдения умерло 38 (31,7%) пациентов, у 16 (13,3%) развился сепсис, 9 пациентов с сепсисом погибли. Измерения пресепсина проводили сразу после интубации, перед включением ИВЛ, после экстубации и перед выпиской из ОНТ.

 

Медианные значения ПСП (пг/мл) для дифференциации между септическими и асептическими пациентами составляли 1098 (886-1263) и 3185 (1734-3904), соответственно. Оптимальный пограничный уровень для выявления развития сепсиса при ИВЛ — 1965 пг/мл, чувствительность — 85,7%, специфичность — 84,0%. При отсутствии развития сепсиса ПСП оставался ниже 1600 пг/мл.

 

Эффективность пресепсина для ранней диагностики хирургического сепсиса

 

Предоперационные уровни ПСП. Наблюдались 60 пациентов, поступивших в ОНТ с признаками ССВО и с показаниями для неотложной абдоминальной хирургии. Предоперационные средние уровни ПСП (пг/мл) у пациентов и контрольной группы составляли: контроль — 258,7 ± 92,5; при ССВО — 430 ± 141,3; при сепсисе — 1357 ± 887,4; при тяжелом сепсисе — 1810,3 ± 778,0. Показатели по шкале APACHE II: при ССВО — 0-10; при сепсисе — 11-20 и при тяжелом сепсисе — > 21. При этом уровни ПЕСТ (нг/мл) составляли: в норме 0,195 ± 0,119; при ССВО – 0,334 ± 0,104, при сепсисе — 4,479 ± 6,999.

 

Наилучшими пограничными уровнями для диагностики предоперационного абдоминального сепсиса были: для пресепсина (пг/мл) — 630, чувствительность — 100%, специфичность — 98%, AUC ROC — 0,999; для ПЕСТ (нг/мл) — 0,494, чувствительность — 87%, специфичность — 97%, AUC ROC — 0,956.

 

Послеоперационные уровни ПСП. Наблюдались 70 пациентов, из них 35 перенесли кадаверную трансплантацию, 35 — абдоминальную хирургию. Средние уровни пресепсина (пг/мл) у 50 пациентов с подтвержденными впоследствии положительными гемокультурами составляли 3957,45 (225-20000).

 

У пациентов после трансплантации уровни пресепсина составляли 3034,43 ± 2280,79. При этом в момент взятия крови для определения ПСП у 70% этих пациентов не было признаков инфекции, наличие которой было подтверждено гемокультурами через 69 ± 2,5 ч после поступления и взятия крови. Согласованность между высокими значениями ПСП и положительными гемокультурами составляла 100%.

 

У 15 пациентов, перенесших абдоминальную хирургию, уровни пресепсина были нормальными (345 пг/мл), что через 67 ± 1,8 ч было подтверждено отрицательными гемокультурами. У 20 абдоминальных пациентов уровни пресепсина составляли 2363 ± 7988,47, при этом у четверти этих пациентов в момент измерения пресепсина симптомов инфекции не было. Совпадение между высоким ПСП и положительными гемокультурами было 100%.

 

Авторы сделали вывод, что «ПСП — это ранний индикатор бактериальной инфекции. Через 15 мин после взятия кров, измеренные уровни пресепсина можно использовать как указание для начала антибиотикотерапии даже при отсутствии симптомов тяжелого сепсиса. Значения ПСП перед хирургией, после хирургии и в послеоперационный период позволяют вычислять дельту, отражающую текущую тяжесть сепсиса. ПСП имеет 100% чувствительность к инфекции, подтверждаемой гемокультурами».

 

Показательны исследования, проведенные в Институт хирургии им. А.В.Вишневского (Москва). При наблюдении пациентов с хирургическими инфекционными осложнениями было показано, что у пациентов на ранних стадиях развития инфекции и со средним уровнем пресепсина (пг/мл) — 1544,92 ± 1478,15 был более высокий риск неблагоприятного прогноза, по сравнению с пациентами с благоприятным прогнозом, имевшими уровни пресепсина 590,75 ± 541,74.

 

У впоследствии умерших пациентов уровень пресепсина был повышен до 3827,5 ± 6042,44 с эпизодами подъема до 20000 и выше (!). Наиболее высокие уровни ПСП обнаруживались у пациентов с сепсисом, оперированных по поводу онкозаболеваний органов брюшной полости. У пациентов с благоприятным исходом отмечено снижение и нормализация уровня пресепсина.

 

Пациенты с ССВО при поступлении в ОПТ имели уровни пресепсина от 400 до 4516 (при альвеококкозе — 10207). При неблагоприятном исходе средние значения ПСП составили 2000,20 ± 1566,42. При благоприятном исходе все маркеры в динамике имели тенденцию к снижению. Отмечается, что при остеомиелите с неблагоприятным исходом все маркёры имели наиболее высокие уровни — ПСП — 1574 и 4516; СРВ (мг/л) — 184 и 229.

 

В группе с локальными раневыми процессами различных нозологий уровни ПСП составляли 361,48 ± 305,71. Авторы полагают, что «при хирургии ПСП является наиболее информативным лабораторным показателем ранней диагностики сепсиса, мониторинга его тяжести и прогнозирования неблагоприятных исходов».

 

ПСП при кардиохирургии. В исследовании, проведенном в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева (Москва), при наблюдении пациентов, оперированных по поводу приобретенных пороков сердца, определялась прогностическая ценность ПСП и ПЕСТ в отношении развития инфекционных осложнений.

 

До операции у всех пациентов отсутствовали признаки инфекции. Исходные уровни пресепсина и ПКТ у пациентов с будущими инфекционными осложнениями и без таковых и у пациентов с благоприятными и неблагоприятными исходами не различались. При этом у 6 из 51 пациента (что составляет 11,8%) в отличие от других исследованных показателей исходный уровень ПСП (пг/мл) превышал верхнюю границу нормы, составив 543 (519-602) с максимальным значением 1597 пг/мл. При этом инфекционные осложнения развились у 3-х пациентов, умер 1.

 

В целом, инфекционные осложнения развились у 19 (37%) пациентов, госпитальная летальность составила 7 (13,7%), причем все случаи неблагоприятного исхода были у пациентов с инфекцией. Статистически значимые различия по уровням пресепсина и тяжести пациентов по шкале APACHE II между группами пациентов с инфекционными осложнениями и без них отмечались, согласно повышению ПСП, в первые послеоперационные сутки, а согласно повышению ПКТ — во вторые.

 

Повышенный уровень пресепсина в периоперационном периоде был связан с риском развития инфекции, причем наиболее неблагоприятной была персистенции супранормальных концентраций ПСП, при которой инфекционные осложнения развились более чем у половины пациентов. Также повышенный уровень ПСП, вне зависимости от характера его последующей динамики, был связан с увеличением риска неблагоприятного исхода.

 

В НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского (Москва) проводилось наблюдение пациентов с нестабильной стенокардией, которым выполнялась реваскуляризация миокарда в условиях искусственного кровообращения (ИК, длительность 90,5 ± 15,4 мин). До операции у всех пациентов отсутствовали признаки острого инфекционного процесса. Перед операцией ПСП (пг/мл, медиана) составлял 126 (105-185).

 

Сразу после ИК уровни ПСП повысились до 330,5 (279,3-603,5). Через 24 ч уровень ПСП снизился до 262 (190,5-393). Уровень СРВ (мг/л, средние значения) после ИК достоверно не отличался от исходного и составлял: до операции — 4,02 (2,41-7,06); после — 3,08 (1,94-9,27). Через 24 ч СРВ повысился до 105,5 (94,63-128). У одного пациента на 6-е сутки после операции было отмечено нагноение подкожно-жировой клетчатки в области послеоперационной раны (из раневого отделяемого выделен энтерококк), что сопровождалось почти 3-кратным повышением как уровня ПСП (с 262 до 676), так и уровня СРВ (с 50,2 до 172).

 

Примечательно, что у данного больного непосредственно после ИК было выявлено более чем 10-кратное повышение ПСП (с 88,5 до 905), нехарактерное для остальных 16 пациентов. Авторы заключили, что «при оперативном лечении больных с ИБС в условиях ИК наблюдается значительное повышение в крови уровня пресепсина (в среднем от 1,5 до 4,5 раз)».

 

Отметим, что как хирургическое вмешательство само по себе, так и ИК — мощные индукторы ССВО. После кардиохирургии как с ИК, так и без такового, происходит транзиторное повышение ПКТ в диапазоне от 0,5 до 7 нг/мл; через 24 ч при отсутствии инфекционных осложнений уровни ПКТ нормализуются. Полагается, что по этой причине пограничный уровень ПКТ для присоединения инфекции после кардиохирургии должен составлять 5 нг/мл.

 

Таким образом, ПСП является эффективным и ранним маркером хирургического сепсиса.

 

ПСП и протеин С — оценка риска развития ДВС-синдрома, индуцированного сепсисом

 

Следующая проблема: у 20-40% септических пациентов развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Смертность от сепсиса составляет 30-50%, от сепсиса, осложненного ДВС — 63%.

 

При наблюдении септических пациентов, поступивших в ОНТ, проводили измерения 11 параметров (ПСП, ПКТ, ИЛ-6, СРВ, число лейкоцитов, антитромбин, протеин С, количество тромбоцитов, протромбиновое время, D-Димер, тромбомодулин), значения которых сопоставляли с риском развития ДВС. Оказалось, что предиктивными характеристиками по отношению к риску развития ДВС и степени его тяжести обладала комбинация ПСП (пг/ мл) и протеин С (маркер коагуляции).

 

Предложены следующие критерии оценки тяжести сепсиса, осложненного ДВС:

  • тяжелый: ПСП > 900, протеин С < 45%;
  • слабый (mild): ПСП < 650, протеин С > 45% или 650 < ПСП < 900, протеин С >55%;
  • умеренный: уровни ПСП и протеина С в диапазоне между тяжелым и слабым.

 

Авторы полагают, что «предложенные диагностические критерии являются очень простыми,  удобными в применении и могут использоваться в ОИТ как point-of-care тестирование. Система оценки тяжести сепсиса, осложненного ДВС, полезна для применения в отделениях критических пациентов для проведения ранней терапии ДВС, индуцированного сепсисом».

 

ПСП в диагностике сепсиса у пациентов с лейкопенией

 

Как указывалось, ПСП образуется путем специфического протеолиза рецептора макрофагов CD 14. Может ли ПСП быть маркером сепсиса у пациентов, находящихся в состоянии агранулоцитоза, у которых сепсис развивается в 30% случаев?

 

При наблюдении педиатрических онкологических пациентов с фебрильной нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5*10х9/л) было обнаружено, что у пациентов с сепсисом (положительные гемокультуры) по сравнению с пациентами с лихорадкой неясного генеза (отрицательные гемокультуры) уровни ПКТ (нг/мл, медиана) были повышены (0,83 против 0,27), однако уровни ПСП (пг/мл, медиана) достоверно не различались (401 против 356).

 

Принципиально другие данные были получены в Гематологическом научном центре (Москва) при наблюдении взрослых онкогематологических пациентов с лейкопенией (лейкоциты < 0,5*10х9/л). Из них 15 пациентов были с септическим шоком и 12 — без инфекционных осложнений. Показано, что у пациентов с септическим шоком (по сравнению с таковыми без инфекций) уровни пресепсина, ПКТ, ИЛ-6 и СРВ были повышены.

 

Особый интерес представляла кинетика указанных маркеров при развитии септического шока. В первый день развития септического шока уровни пресепсина (пг/мл) у выживших и невыживших пациентов не различались. Однако, на 2-, 3- и 7-й день у выживших пациентов уровни пресепсина были значительно ниже, чем у невыживших и составляли (пг/мл, медиана) на 2-й день — 2208 против 4790, на 3-й — 2085 против 4920 и на 7-й день — 993 против 7972. При этом уровни пресепсина коррелировали с уровнями ИЛ-6, СРВ, активностью антитромбина III в плазме, длительностью ХПа зависимого фибринолиза и с показателями по шкалам SOFA и APACHE II, но не коррелировали с уровнями ПКТ и количеством лейкоцитов.

 

Авторы полагают, что «несмотря на лейкопению, плазменные уровни ПСП могут применяться для оценки тяжести септического шока и дисфункции органов».

 

ПСП — маркер инфекционного ревматоидного артрита

 

Весьма показательны результаты исследований по выяснению диагностической роли ПСП при развитии тяжелых инфекционных осложнений, связанных с заболеваниями различной этиологии.

 

В исследование были включены пациенты с ревматоидным артритом (РА), осложненным бактериальной инфекцией, 34 пациента с тяжелым РА и 34 здоровых индивида. Пациенты с РА, у которых были выявлен патоген, были обозначены как iPA (infection); пациенты с тяжелым РА, но без инфекции, как fPA (flare — гореть ярким пламенем).

 

Уровни пресепсина (пг/мл) составляли при iPA — 2088,4 ± 4243,7; при fPA — 319,3 ± 321,8 пг/мл; в контроле — 136,0 ± 57,0. При iPA ПСП коррелировал с уровнями СРВ, при fPA — не коррелировал. Существенно, что при терапии iPA уровни ПСП и СРВ снижались, а при терапии fPA снижался СРВ, но не уровни пресепсина.

 

Диагностическая эффективность пресепсина для диагностики инфекционного РА согласно значениям AUC ROC, составляла 0,817, что указывало «на эффективность измерения уровней ПСП для диагностики инфекционного ревматоидного артрита».

 

ПСП в ранней диагностике инфекционных осложнений цирроза печени

 

Наблюдались пациенты с циррозом печени, измерения проводили для выявления бактериальной инфекции при поступлении и для мониторинга терапии через 48, 96 и 144 часов и через 15 дней. У 16 пациентов уровни пресепсина (пг/мл, среднее значение) составили 1854 ± 1744. Через 72 ± 4,8 часов микробиологические тесты подтвердили наличие инфекций у всех 16 пациентов.

 

При мониторинге у 5 (31%) пациентов через 24 и 48 часов ПСП оставался неизменными, эти пациенты не реагировали на эмпирическую антибиотикотералию, после получения результатов антибиоти- кограммы терапия была изменена. Авторы полагают, что «измерение уровней ПСП имеет 100% специфичность по отношению к гемокультурам и может применяться для выявления инфекционных осложнений цирроза печени и мониторинга его терапии».

 

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) — наиболее частое и опасное осложнение у пациентов с циррозом печени, связанным с вирусным гепатитом С. Наблюдались пациенты с хроническим гепатитом, имевшие асциты, из них 10 (группа 1) имели стерильные асциты, 20 (группа II) — СБП. Концентрации пресепсина (пг/мл, средние значения) составляли при стерильном асците 148,6 ± 34,9; при СБП — 3473,0 ± 1911,6; медиана — 4621,5. У пациентов с СБП также измеряли ПСП через 10 дней после начала антибактериальной терапии, при этом уровни ПСП оказались сниженными и составляли средний — 673,4 ± 245,0, медиана — 3473 ± 1911,6. Смертность в группе с СБП составила 20% (4 случая из 20), у невыживших уровни пресепсина составляли средний — 4631, медиана — 3915.

 

По мнению авторов «ПСП может быть полезным маркером для ранней диагностики спонтанного перитонита у пациентов с циррозом, так как ПСП имеет 100% специфичность для выявления спонтанных перитонитов и у таких пациентов достоверно коррелирует с исходами».

 

ПСП -маркер гнойно-септических осложнений острого панкреатита

 

В предварительное исследование были включены пациенты с панкреонекрозом. С момента заболевания у всех пациентов измерялись уровни ПСП и ПКТ. У 14 пациентов ПКТ повышался, начиная со 2-5-го дня заболевания. У 8 из этих пациентов было повышение пресепсина, именно у этих пациентов в последствие были диагностированы гнойно-септические осложнения — абсцесс поджелудочной железы, флегмона поджелудочной железы, забрюшинная флегмона, пневмония. Клинические признаки этих осложнений проявлялись на 1 ,8 ± 0,3 дня позже, чем повышение пресепсина.

 

У 6 пациентов с повышенным ПКТ и нормальным ПСП отмечались признаки ССВО и интоксикации (APACHE II > 24), но без гнойно-септических осложнений. Полагается, что «ПСП — более чувствительный маркер гнойно септических осложнений панкреонекроза, чем ПКТ, ПСП повышается раньше клинических проявлений гнойно-септических осложнений».

 

Диагностическая роль пресепсина при сепсисе, ассоциированном с острым повреждением почек

 

Сепсис — наиболее частая причина развития ОПП. Более того, накаливаются данные, что у пациентов, находящихся в ОПТ по поводу исходно асептического ОПП, с высокой частотой развивается сепсис. Крайне существенно, что между тяжестью исходного сепсиса и тяжестью последующего ОПП и, наоборот, между тяжестью исходного ОПП и тяжестью последующего сепсиса существует прямая зависимость. Чем тяжелее исходный сепсис, тем более высокий риск развития тяжелого ОПП и наоборот.

 

Имеет ли ПСП клинические значения для выявления сепсиса при ренальной дисфункции? Не будет ли ПСП в таких клинических ситуациях повышаться в основном за счет снижения почечного клиренса, а не за счет системной инфекции?

 

При наблюдении пациентов, поступивших ОНТ, отмечено, что снижение СКФ < 60 мл/ мин/1,73 м2 было связано со слегка повышенным ПСП (пг/мл) до 470, при СКФ > 60 мм/1,73 м2 уровень ПСП составлял 386 пг/мл.

 

В другом исследовании в течение 1 года наблюдались септические пациенты, перенесшие сердечно-сосудистую хирургию и находившиеся на гемодиализе, контроль (здоровые индивиды). Уровни ПСП (пг/мл) у пациентов с сепсисом составляли 4368 ± 3088 против 694,1 ± 239,1 в контроле. При этом уровни ПСП и ПКТ (нг/мл) после гемодиализа не изменялись. Разницы в уровнях ПСП и ПКТ между выжившими и невыжившими не наблюдалось ПСП — 4184,1 ± 3039,5 против 4593,5 ± 3316,2; ПКТ — 9,66 ± 17,55 против 14,93 ± 20,54.

 

Авторы полагают, что «оптимальными пограничным уровнями ПСП и ПКТ для диагностики сепсиса у пациентов с острой ренальной недостаточностью являются для ПСП — 409 пг/мл/креатинин, чувствительность — 66,0%, специфичность — 91,7% и для ПКТ — 1,5 нг/мл/ креатинин (чувствительность — 63,5% и специфичность — 95,8%), соответственно.

 

Существенно, что проблемы диагностики сепсиса при ОПП существуют и у ПКТ. Недавно проведенный мета-анализ (201 исследование, п = 803, 255 эпизодов бактериальной инфекции) показал, что суммарная чувствительность ПКТ для выявления сепсиса при тяжелой ренальной дисфункции составляет 73% (54-86%), а для СРБ — 78% (52-83%), а суммарная специфичность для ПКТ — 88% (79- 83%) и для СРБ — 84% (52-86%). Полагается, что «для диагностики системной инфекции у пациентов с повреждения почек ПКТ и СРБ имеют низкую чувствительность, но приемлемую специфичность. Учитывая низкое отрицательное предиктивное значение этих маркеров, их пригодность для исключения сепсиса при ОНИ остается под вопросом».

 

Более того, для диагностики сепсиса при ренальной дисфункции нужны также, как и при хирургии, более высокие пограничные уровни. Так, при наблюдении пациентов, перенесших плановую кардиохирургию, у 67 была выявлена инфекция, а у 75 (27%) — ренальная дисфункция. У пациентов с инфекцией ПКТ был повышен, но еще больше повышен он был при инфекции и ренальной дисфункции одновременно. Для пациентов только с инфекцией пограничный уровень ПКТ (нг/мл) составлял 0,80; при инфекции и ренальной дисфункции — 2,57.

 

Таким образом, учитывая, что у пациентов ОНТ и ОПТ весьма часто имеют место нарушения ренальной функции, при диагностике сепсиса необходимо принимать в расчет количественные показатели этих нарушений. К сожалению, четких и согласованных рекомендаций как это делать, пока нет. Исследования диагностической полезности ПСП для оценки риска развития сепсиса при ренальной дисфункции имеют практическое и научное значение, которое трудно переоценить.

 

Заключение

 

  1. ПСП — это принципиально новый маркер бактериальных и грибковых системных инфекций.

 

  1. Механизм продукции ПСП при индукции сепсиса и его течении отличается от такового, характерного для традиционных маркеров сепсиса, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-10, ПКТ и СРБ.

 

  1. Механизм продукции ПСП связан преимущественно с активацией фагоцитоза, детали этого механизма и роль ПСП в патогенезе системных инфекций мало изучены.

 

  1. При развитии системных инфекций ПСП повышается раньше, чем другие маркеры сепсиса и независимо от их повышения или снижения.

 

  1. ПСП со 100%-й надежностью, впоследствии подтверждаемой гемокультурами:
  • диагностирует сепсис до манифестации его клинических симптомов, что позволяет своевременно начинать терапию и
  • прогнозирует благоприятные и неблагоприятные исходы.

 

  1. При мониторинге сепсиса ПСП, в отличие от других маркеров:
  • надежно отражает реальную динамику его тяжести;
  • быстро и адекватно изменяется в зависимости от эффективности терапии;
  • прогнозирует рецидивы сепсиса после ремиссии, когда клинические характеристики сепсиса и уровни ПКТ временно нормализуются.

 

  1. При хирургии, травмах и ожогах в отсутствие присоединения инфекции ПСП не повышается.

 

  1. ПСП также повышается при инфекционных осложнениях таких патологий, как: пневмония, обструктивный гнойно-слизистый бронхит, при гнойно-септических осложнениях острого панкреатита, при септическом шоке при лейкопении, при ревматоидном артрите, циррозе печени, в частности, вызванном вирусом гепатита С и, вероятно, при некоторых других заболеваниях, связанных с тяжелыми инфекционными осложнениями.

 

  1. Результаты международных и отечественных исследований позволяют считать, что ПСП — весьма эффективный маркер ранней диагностики и мониторинга системных инфекций.

 

  1. Предварительные результаты позволяют считать, что ПСП весьма перспективный маркер обширных инфекционных осложнений при заболеваниях различных этиологий.

 

В.В. Бельков

2016 г.

 
Опубликовано в рубрике Интенсивная терапия