Кислород в интенсивной терапии и анестезиологии

Кислород Кислород (О2) необходим для нормального функционирования клеток и поддержания жизни. В обычных условиях человеческий организм адаптирован к фракции вдыхаемого О2 (FiО2) около 21%, что при нормальном атмосферном давлении 760 мм рт. ст. обеспечивает насыщение артериальной крови кислородом (SaО2) более 97-98%.

 

В клинической практике ряд критических состояний сопровождается значимой гипоксемией (SaО2 < 90%), при этом снижение доставки и утилизации О2 ведёт к различным формам гипоксии, органной дисфункции и смерти. Значительная часть кислорода используется головным мозгом, который, составляя всего 2% от общей массы тела, потребляет до 20% О2 и не обладает, в отличие от мышечной ткани, запасом кислорода, в связи с чем его функционирование критическим образом зависит от непрерывной доставки О2.

 

Кислород как терапевтическое средство широко распространён не только в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), но и в амбулаторной практике, доступен и относительно дёшев. Большинству пациентов, которые нуждаются в общей анестезии или поступают в ОИТ, требуется кислородотерапия.

 

Вместе с тем следует признать, что данных об использовании кислорода, его положительных и отрицательных эффектах в различных клинических ситуациях всё ещё недостаточно. Интервал между безопасной, допустимой («пермиссивной») и потенциально токсичной концентрацией кислорода относительно узок, в связи с чем его использование требует определённой осторожности. При этом актуально известное выражение, приписываемое Полу Марино: «Человек умирает не от гипоксии, а от заболевания, которое её вызвало».

 

Если учесть четырёхкратный резерв доставки кислорода (около 1 000 мл/мин) по отношению к его потреблению (около 250 мл/мин, или, согласно формуле Brody, VО2 = масса тела х 10х3/4), абсолютно летальным представляется снижение насыщения артериальной крови кислородом (SaО2) < 30%! Примечательно, что в известном исследовании газового состава крови у альпинистов за 50 м до вершины горы Эверест среднее значение SaО2 составило 58%!

 

В последние годы широкое использование кислородотерапии в качестве стандартного мероприятия в рамках оказания неотложной помощи при различных критических состояниях сменилось более осторожным и избирательным подходом. На сегодняшний день не вызывает сомнений, что к применению кислорода необходимо относиться столь же аккуратно, как и к назначению любого лекарственного препарата с выделением показаний, противопоказаний и точным дозированием оксигенотерапии.

 

Кислород как друг — преимущества гипероксии

 

Кислород находит широкое применение в самых различных областях медицины, как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. При острой и хронической дыхательной недостаточности, а также во время преоксигенации (денитрогенизации) в анестезиологии важность использования кислорода не подвергается сомнению.

 

Гипероксия может оказывать положительные эффекты на уровне центральной нервной системы (ЦНС), включая восстановление аэробного метаболизма, снижение внутричерепного давления и улучшение ауторегуляции. На системном уровне гипероксия оказывает следующие эффекты:

 

  • Временное повышение артериального давления (АД) за счёт увеличения общего периферического сосудистого сопротивления, вызванного вазоконстрикцией.
  • Ингибирование адгезии нейтрофилов.
  • Влияние на функцию макрофагов и Т-клеток.
  • Усиление противовоспалительного ответа макрофагов.
  • Снижение экспрессии молекул адгезии эндотелиальных клеток – Е-селектина и молекул межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1).
  • Индукция продукции эндотелиальной синтазы оксида азота.

 

Кислород также может оказаться полезным в лечении ряда периферических инфекционных процессов, в частности вызванных анаэробными микроорганизмами, в том числе при проведении гипербарической оксигенации (ГБО).

 

Гипербарическая оксигенация

 

ГБО повышает содержание кислорода в тканях, в том числе ЦНС. На экспериментальных моделях ишемии головного мозга и инфаркта миокарда показано, что ГБО может снижать площадь инфаркта, степень отёка мозга и выраженность неврологического дефицита. Более того, в исследовании на животных с травматическим повреждением ЦНС продемонстрировано, что ГБО может улучшить состояние нейрона и уменьшить отёк мозга.

 

У пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой ГБО снижает метаболизм ЦНС и внутричерепное давление, а также уменьшает летальность при отёке головного мозга и внутричерепной гипертензии. Вместе с тем назначение ГБО требует транспортировки больного в барокамеру. Доступность ГБО ограничена, так как барокамеры имеют высокую стоимость и доступны лишь в небольшом количестве центров.

 

Нормобарическая оксигенация (НБО)

 

Этот метод подразумевает использование 100%-ного кислорода под нормальным давлением (1 атм.) и имеет несколько преимуществ перед ГБО: он более доступен, экономичен, широко распространён и может быть начат сразу же после травматического повреждения головного мозга или острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

 

Описаны возможные нейропротективные эффекты НБО — улучшение тканевой оксигенации и мозгового кровотока, снижение оксидативного стресса и защита гематоэнцефалического барьера, однако конечный результат может зависеть от того, какой механизм повреждения ЦНС преобладает.

 

При травматическом повреждении мозга гипоксия наносит значительный вред — нарушаются аэробный метаболизм и функция митохондрий. Это открывает широкие перспективы для использования НБО у больных данной группы. В эксперименте использование НБО снижало тяжесть и степень выраженности вторичного повреждения мозга. В ряде работ показано, что при тяжёлом повреждении головного мозга уменьшается содержание глюкозы в головном мозге, а содержание лактата повышается. Выраженность этих изменений снижается при дыхании 100%-ным кислородом, таким образом, гипероксия восстанавливает нормальный метаболизм ЦНС.

 

Существуют исследования, показывающие, что НБО повышает содержание кислорода в ткани головного мозга и снижает уровень лактата и глутамина, особенно в течение 1-х сут с момента повреждения мозга. Благоприятные эффекты соотношения лактат/пируват или PbtO2 (напряжения кислорода в веществе головного мозга) зависят от их исходного уровня (как правило, у больных с исходно нормальными показателями меньше вероятность значительных изменений метаболизма ЦНС).

 

На содержание кислорода в ткани головного мозга может оказывать влияние большое число факторов. К сожалению, для точной оценки концентрации кислорода в головном мозге необходимо непосредственно оценить его парциальное давление (PbtO2), что требует инвазивного вмешательства. Мониторы, определяющие концентрацию кислорода в головном мозге, используют в клинической практике ещё с 1993 г. и впервые были включены в рекомендации по лечению тяжёлых травматических повреждений мозга в 2007 г.

 

Продолжительность и интенсивность эпизодов гипоксии головного мозга при снижении уровня PbtО2 < 15 мм рт. ст., а в некоторых случаях и менее 5 мм рт. ст. ассоциируется с ухудшением исхода черепно-мозговой травмы. Существует тесная взаимосвязь между PbtО2 и такими показателями перфузии головного мозга, как среднее АД, церебральное перфузионное давление и содержание углекислого газа в конце выдоха (EtCО2). Это помогает понять комплекс патофизиологических изменений в головном мозге после его повреждения и выбрать нужную тактику.

 

Кислород как враг: повреждающее действие

 

Патофизиологические эффекты гипоксемии достаточно хорошо описаны, однако отрицательным последствиям гипероксии уделялось недостаточное внимание. Вместе с тем появление данных о потенциальном вреде гипероксии привело к существенным изменениям подхода к использованию кислородотерапии в повседневной практике. Позже были описаны симптомы кислородной интоксикации, включающие тошноту, головную боль, дезориентацию и нарушения зрения.

 

Отрицательные эффекты гипероксии чаще всего объясняют выработкой активных форм (свободных радикалов) кислорода и азота, вызывающих дисфункцию и смерть клеток. Так, активные формы кислорода и азота повреждают белки и ДНК и усиливают перекисное окисление липидов, которое ведёт к тяжёлому повреждению клеточных мембран.

 

В настоящее время предложены две концепции поддержания оптимального баланса кислорода: точного контроля оксигенации артериальной крови и допустимой (пермиссивной) гипоксемии. Цель данных концепций — избежать значительных отклонений PaO2 и также снизить вероятность повреждающего действия высоких фракций кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2). Комбинация этих стратегий может привести к целенаправленному использованию О2, обеспечивая максимально эффективную терапию.

 

По данным литературы, представляется целесообразным выделить три наиболее важных мишени токсического воздействия кислорода:

  1. Дыхательные пути и паренхима лёгких.
  2. Центральная нервная система.
  3. Макро- и микроциркуляция (системный эффект).

 

Существует достаточно большое число побочных эффектов гипероксии.

Сердечно-сосудистая система (макроциркуляция)

  • Снижение систолической функции.
  • Повышение системного сосудистого сопротивления.
  • Констрикция коронарных артерий.
  • Снижение сердечного выброса при ХСН.
  • Повышение конечного диастолического давления ЛЖ.

Дыхательная система

  • Гиперкапния при ХОБЛ и других обструктивных заболеваниях, нейромышечных заболеваниях, кифосколиозе, синдроме ожирения-гиповентиляции и ряде других состояний.
  • Повышение смертности при ХОБЛ.

Центральная нервная система

  • Повышение тяжести инсульта.
  • Повышение уровня смертности.
  • Повышения уровня нейрон-специфической энолазы после остановки кровообращения.
  • Повышение летальности после СЛР.

 

Воздействие гипероксии на лёгкие и дыхательные пути

 

Лёгкие, ткань которых весьма восприимчива к повышенным концентрациям кислорода, являются важной мишенью для его токсических эффектов. Открытие хронической кислородной интоксикации принадлежит L. Smith. Так, в эксперименте на бабуинах длительное поддержание FiО2 более 60% сопровождалось деструкцией альвеолярных перегородок. У здоровых животных вдыхание чистого кислорода в течение 2 ч приводит к раздражающему действию на трахеобронхиальное дерево.

 

У здоровых людей вдыхание газовой смеси с FiО2 95% в течение 17 ч и более может стать причиной альвеолокапиллярной утечки, а также фиброзных изменений в лёгких. В случае взрослых пациентов наиболее ранним клиническим синдромом, ассоциированным с токсическим действием О2, является острый трахеобронхит. Данное состояние не развивается при дыхании кислородом под давлением более 0,5 атм., что соответствует FiО2 50% при нормальном атмосферном давлении. При дыхании 95%-ным кислородом трахеобронхит возникает уже через 4-22 ч.

 

При давлении кислорода 1,0 или 1,5 атм. воспалительный ответ и деструкция альвеолокапиллярной мембраны приводят к отёку лёгких, нарушению газообмена и дыхательной недостаточности. Другие лёгочные проблемы, ассоциирующиеся с гипероксией, включают абсорбционные ателектазы, обусловленные денитрогенизацией (вымыванием азота) из функциональной остаточной ёмкости лёгких, ухудшение вентиляционно-перфузионного отношения, лёгочную вазоконстрикцию и кислород-индуцированный респираторный дистресс-синдром.

 

В связи с риском резорбционного ателектазирования во время индукции в анестезию и преоксигенации Европейским обществом анестезиологии рекомендовано снижение FiО2 с привычных 100 до 80%.

 

Использование кислорода ведёт к дисфункции альвеолярных макрофагов, что может повышать риск инфекционных лёгочных осложнений. Важно отметить, что высокая фракция кислорода может усиливать тяжесть волюмотравмы, связанной с использованием больших дыхательных объёмов. В связи с вышеизложенным как во время анестезии, так и при критических состояниях в отсутствие гипоксемии длительное использование высокой фракции кислорода не рекомендовано.

 

Воздействие гипероксии на церебральный и коронарный кровоток

 

Важно отметить, что большинство сведений, касающихся токсических эффектов кислорода, получены в ходе изучения эффектов ГБО на животных. Согласно этим данным, токсическое влияние кислорода на центральную нервную систему возникает при его давлении более 2 атм. Исследования на животных показывают, что гипероксия сопровождается снижением частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, а также повышением системного сосудистого сопротивления. Подобные эффекты были отмечены у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

 

Дыхание 100%-ным кислородом (1 атм.) даже у здоровых людей может приводить к снижению мозгового кровотока за счёт вазоконстрикции. Индуцированная гипероксией вазоконстрикция возникает во многих сосудистых бассейнах, включая церебральный и коронарный кровоток, скелетные мышцы, сетчатку и кожу.

 

Механизм снижения мозгового кровотока заключается в прямом увеличении сопротивления мозговых сосудов в результате вазоконстрикции, при этом даже небольшое снижение СО2 в конце выдоха также может влиять на мозговой кровоток и потенцировать эффекты гипероксии. Кроме того, при гипероксии снижается выработка естественного вазодилататора — NО — за счёт быстрого связывания последнего с супероксид-анионами, что приводит к вазоконстрикции за счёт ослабления NО-опосредованной вазорелаксации и увеличения активности мощного вазоконстриктора эндотелина.

 

В недавнем исследовании была показана взаимосвязь гипероксии и повышения частоты летальных исходов у пациентов после перенесённой остановки кровообращения, инсульта и травматического повреждения головного мозга. Это первый систематический обзор, описывающий взаимосвязь между гипероксией и смертностью у больных в критическом состоянии, который обобщает данные пациентов различных категорий из целого ряда центров. Тем не менее результаты данного обзора ограничены гетерогенностью обследованных больных.

 

Ronning. и В. Guldov показали, что выживаемость в течение одного года после перенесённого ОНМК лёгкой или средней степени тяжести была значительно выше у пациентов, которым не проводили терапию 100%-ным кислородом в течение первых 24 ч после инсульта. Вместе с тем исследование, включившее 2 643 пациента с тяжёлым ОНМК, которые находились на искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), показало, что, несмотря на наличие у этих больных гипероксии, взаимосвязь между уровнем кислорода в крови и исходом заболевания отсутствует.

 

Современные стандарты по лечению ОНМК рекомендуют воздерживаться от использования профилактической кислородотерапии у пациентов без гипоксемии, что обусловлено риском церебральной вазоконстрикции, выраженность которой может потенциально усиливаться на фоне реперфузионной терапии (тромболизис).

 

Растёт интерес и к роли кислорода при остром инфаркте миокарда (ОИМ), где его эффекты были изучены в четырёх рандомизированных контролируемых исследованиях. В двойном слепом исследовании 200 пациентов с ОИМ были распределены на группы (дыхание воздухом или кислородом через лицевую маску) в течение 1-х сут после госпитализации. При этом между группами не выявлено различий по уровню смертности, частоты аритмии или потребности в анальгетиках.

 

Тем не менее в группе с использованием кислорода отмечался повышенный уровень аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, кроме того, у этих больных чаще возникала синусовая тахикардия. В недавнем исследовании было показано, что у пациентов с ОИМ и подъёмом сегмента ST в группе гипероксии увеличивалась зона ишемии, повышался риск повторного инфаркта миокарда и возникновения аритмий.

 

Гипероксии при сердечно-лёгочной реанимации (СЛР)

 

В эксперименте на животных убедительно доказано, что гипероксия усугубляет неврологическое повреждение. На модели животных с глобальной церебральной ишемией или фибрилляцией желудочков гипероксия усиливала повреждение нейронов гиппокампа, индуцировала поведенческие нарушения и ухудшала окислительный метаболизм. Существуют вполне обоснованные опасения, что подобные повреждения могут возникнуть и у человека.

 

Так, J. Н. Kilgannon et al. опубликовали результаты многоцентрового обсервационного исследования клинических исходов у пациентов после нетравматической остановки сердца. Было показано, что поддержание гипероксии (РаО2 > 300 мм рт. ст.) на протяжении суток ассоциируется с повышением смертности в сравнении с группами пациентов, имевших нормоксемию и гипоксемию. В противоположность этому большое многоцентровое обсервационное исследование, проведенное в Австралии и Новой Зеландии, не выявило корреляции между гипероксемией и исходами после остановки кровообращения.

 

В последних рекомендациях по проведению СЛР (2010 г.) в связи с риском развития реперфузионного повреждения ЦНС рекомендуется использовать фракцию кислорода, необходимую для поддержания сатурации на уровне 94-98%. В недавнем исследовании, которое включало более 6 000 пациентов, гипероксия во время проведения СЛР (РаО2 > 300 мм рт. ст.) сопровождалась ухудшением исходов в сравнении с нормоксемией (РаО2 60-300 мм рт. ст.).

 

Данные клинических исследований указывают на потенциальный вред неограниченного использования кислорода. Так, ряд работ показал повышение смертности после ОИМ и ишемического инсульта у пациентов, получавших О2, при сравнении с пациентами без кислородотерапии. Вместе с тем у пациентов в критических состояниях жизненно важно избегать тканевой гипоксии.

 

Согласно рабочей версии рекомендаций по СЛР, подготовленной группой экспертов American Heart Association в 2015 г. и переданной в Согласительный комитет ILCOR (ожидаемая дата выхода — октябрь 2015 г.), предлагаются следующие положения:

 

  • Использовать максимально возможную концентрацию кислорода во время проведения СЛР (слабая рекомендация и очень низкое качество доказательств). При разработке этой рекомендации учитывали необходимость коррекции тканевой гипоксии во время СЛР, при этом не было веских причин для изменения текущей клинической рекомендации, которая подразумевает использование 100%-ного О2 при проведении СЛР у взрослого пациента.

 

  • Рекомендуется избегать гипоксии у взрослых пациентов после восстановления спонтанного кровообращения в любых условиях (сильная рекомендация, крайне низкое качество доказательств).

 

  • Предлагается избегать гипероксии после восстановления спонтанного кровообращения у взрослых в любых условиях (слабая рекомендация и очень низкое качество доказательств) и использовать 100%-ный О2, пока не выполнено исследование SaО2 или РаО2 (слабая рекомендация и очень низкое качество доказательств).

 

При проведении СЛР в педиатрии используется 100%-ный кислород, но как только кровообращение восстановилось, насыщение кислородом должно титроваться для поддержания сатурации на уровне 94%.

 

Не вызывает сомнений неблагоприятное влияние гипероксии и на недоношенных новорождённых (менее 28 нед. гестации). Показана взаимосвязь между гипероксией и развитием ретинопатии, хронической болезни лёгких и повреждений головного мозга. Для детей, родившихся в срок, реанимационные мероприятия также предпочтительно проводить без использования 100%-ного кислорода.

 

Переход ребёнка после рождения от состояния гипоксии к гипероксии создает угрозу развития оксидативного стресса, что способствует нарушению структуры эритроцитарных мембран. Впоследствии гипероксия является одним из факторов, определяющих процесс замещения эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин, на эритроциты с гемоглобином взрослого типа. Окислительный стресс в перинатальном периоде приводит к гемолизу эритроцитов новорождённого и, как следствие, является одной из причин развития анемии у новорождённого ребёнка.

 

Кислородотерапия при дыхательной недостаточности и ИВЛ

 

Острая дыхательная недостаточность, связанная как с рестриктивными нарушениями (острый респираторный дистресс-синдром), так и с обструктивными расстройствами (хроническая обструктивная болезнь лёгких — ХОБЛ) является классическим показанием к применению кислорода как в госпитальных, так и в амбулаторных условиях.

 

Для больных, поступающих в ОИТ с явлениями дыхательной недостаточности, оптимальный уровень сатурации остаётся предметом дискуссий, тем не менее, у пациентов этой категории описано достаточное количество патофизиологических и клинических эффектов гипероксии и высоких фракций кислорода.

 

Помимо широко известной концепции протективной ИВЛ и «допустимой гиперкапнии», не меньшее значение может играть и поддержание «допустимой гипоксемии». Современные рекомендации по ведению пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) включают поддержание сатурации на уровне 88-95%, что соответствует РаО2 55-80 мм рт. ст.).

 

Подобные значения РаО2, вероятно, обоснованы и у пациентов с ХОБЛ; в этой группе больных избыточное поступление кислорода может угнетать регуляцию дыхания и затруднять отлучение от ИВЛ. Вместе с тем в целях обеспечения оптимальной доставки кислорода ряд авторов предлагают поддерживать РаО2 85-110 мм рт. ст., что может улучшить нейрокогнитивные функции у пациентов с ОРДС.

 

В недавнем крупном рандомизированном исследовании, включившем 405 пациентов с обострением ХОБЛ на догоспитальном этапе, в одной из групп использовали высокие дозы кислорода, в другой – фракцию кислорода подбирали до достижения сатурации 88-92%. Риск летального исхода был значительно ниже (на 58%) во 2-й группе; более того, в подгруппе с клинически подтверждённой ХОБЛ риск летального исхода снижался на 78%. Рекомендации Британского торакального общества указывают, что у пациентов в тяжёлом состоянии сатурацию целесообразно поддерживать на уровне 94-98%, а у пациентов на спонтанном дыхании с риском развития гиперкапнической дыхательной недостаточности — на уровне 88-92%.

 

Результаты некоторых работ свидетельствуют о том, что поддержание во время операции FiO2 80% по сравнению с 30% снижает частоту инфекционных осложнений после абдоминальных вмешательств. Однако С. S. Meyhoff et al. в исследовании PROXI (PeRioperative OXygen Fraction) не нашли существенных различий в частоте инфекционных осложнений в зависимости от интраоперационной FiО2. Тем не менее недавнее исследование показало, что у онкологических пациентов, рандомизированных в группы, одна из которых получала FiО2 80%, а вторая — FiО2 30%, летальность в отдалённом послеоперационном периоде была выше в группе гипероксии.

 

Ещё в одном исследовании, включившем пациентов, подвергшихся эндотрахеальной анестезии, было установлено, что во время оперативных вмешательств в условиях гипероксии происходит изменение формы и свойств эритроцитов, что обусловлено активацией прооксидантной системы. В этой работе пациенты были разделены на две группы (FiО2 = 21% и FiО2 = 50%). Морфодифрактометрический анализ эритроцитов проводили на трёх этапах (до начала операции, во время операции и после анестезии). Выявили изменение структуры эритроцитов в форме аконтоцитоза — появления шиповидных выпячиваний на их поверхности. Это послужило основанием для заключения о том, что повреждение мембран эритроцитов, равно как и торможение эритропоэза, обусловлено токсическим действием О2.

 

В целях определения взаимосвязи между гипероксией и летальностью у пациентов, находящихся на ИВЛ, было организовано два больших исследования. Согласно работе, проведённой в Нидерландах (ретроспективный аудит 36 307 пациентов в 50 отделениях интенсивной терапии), высокие FiО2 и РаО2 в первые 24 ч после поступления ассоциируются с увеличением частоты летальных исходов. Однако в многоцентровом обсервационном исследовании в Австралии и Новой Зеландии, которое включило 152 680 пациентов из 150 отделений реанимации, такой зависимости не выявлено.

 

В работе, проводимой на базе нашей кафедры, пациентов с плановой эндоскопической холецистэктомией также разделяли на несколько групп в зависимости от интраоперационных значений РаО2 и РаСО2. Под гипероксией подразумевали значения в диапазоне РаО2 150-300 мм рт. ст., нормоксией — РаО2 70-150 мм рт. ст., гипокапнией — РаСО2 25-35 мм рт. ст. и нормокапнией — РаСО2 35-48 мм рт. ст. Для исследования ЦНС использовали Монреальскую шкалу когнитивной оценки (Montreal Cognitive Assessment, МоСА).

 

Примечательно, что даже краткосрочное сочетание умеренной гипероксии и гипокапнии приводило к увеличению концентрации лактата в артериальной крови к окончанию оперативного вмешательства. В этой группе пациентов также наблюдали тенденцию к снижению МоСА (р = 0,06) в течение 6 ч после операции.

 

Заключение

 

Известно, что гипоксия является фактором риска неблагоприятного исхода при критических состояниях, тогда как кислородотерапия — простой и широко доступный способ лечения. Комбинируя его с другими методами терапии, можно достичь улучшения клинических исходов при целом ряде заболеваний.

 

Успех оксигенотерапии зависит от понимания того, где находится граница безопасности между клинически эффективным и потенциально опасным уровнем кислорода в крови и тканях у каждого конкретного пациента. Учитывая широкое использование кислородотерапии, мы должны быть в курсе побочных эффектов гипероксии и стараться их своевременно предотвратить.

 

Баланс между благоприятными и вредными эффектами гипероксии остаётся предметом дискуссий и зависит от возраста, характера заболевания, фракции вдыхаемого кислорода и продолжительности оксигенотерапии. В связи с этим необходимо проведение дальнейших исследований, охватывающих большие группы пациентов с различной патологией, оперативными вмешательствами и критическими состояниями.

 

М. М. Соколова, В. В. Кузьков, Л. Н. Родионова, М. Ю. Киров

2015 г.

 
Опубликовано в рубрике Интенсивная терапия