Экстракорпоральное очищение крови при сепсисе: современное состояние вопроса

сепсисКлиницистами и учеными в последние годы было высказано предположение, что экстракорпоральное очищение крови (ЭОК) может улучшить клинические исходы у пациентов с тяжелым сепсисом, имеющих или не имеющих острое почечное повреждение ввиду того, что удаление медиаторов воспаления и бактериальных токсинов из циркуляции уменьшает воспалительные реакции, которые приводят к повреждению органов.

 

Однако, несмотря на первоначальный энтузиазм на основе перспективных предварительных исследований, результаты некоторых немногочисленных публикации не показали устойчивого улучшения выживаемости.

 

Роль ЭОК в интенсивной терапии сепсиса, несмотря на многолетние дискуссии и результаты многочисленных исследований, до сих пор остается неясной. Достаточно давно эта тема обсуждается специалистами интенсивной терапии всего мира. К сожалению, многое в данной дискуссии возникает потому, что нет четкого понимания того, какой метод ЭОК и когда следует использовать, когда риск применения ЭОК превышает пользу и когда же следует остановиться при применении той или иной методики.

 

В отсутствие этих знаний методики ЭОК все же остаются среди большого числа интенсивистов многообещающими методами лечения, но с плохо доказанной эффективностью. Недавнее исследование показало значительное увеличение выживаемости экспериментальных животных, подверженных ЭОК при перитоните, когда исследуемые маркеры сепсиса (ФНО, IL-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10) в этой группе животных через 72 часа оказались значительно ниже, чем в группе, где не использовались данные методики. Это далеко не единственное исследование экспериментального характера по рассматриваемой проблеме. Но представленные результаты обнадеживают и являются значимыми предпосылками для серьезных клинических исследований.

 

Методы ЭОК, применяемые в интенсивной терапии сепсиса, достаточно многочисленны, их невозможно рассматривать все вместе, так как каждая из методик имеет свое специфическое воздействие на организм.

 

Гемоперфузия через селективные гемосорбенты

 

Использование угольных гемосорбентов на сегодняшний день ограничено в интенсивной терапии ввиду отсутствия селективности в экстракции токсинов и ядов, а публикации последних лет указывают на эффективность угольных гемосорбентов лишь при отравлении карбамазепином, противоэпилептическим препаратом фенитоином, амитриптиллином, при передозировке метотрексата, а также при интоксикации левотироксином.

 

Если говорить об эффективности угольной гемоперфузии для экстракции липополисахаридов (ЛПС) и избыточной концентрации цитокинов у болеющих раком, имеющих сепсис и септический шок, выявлено значительное (в 3 раза) снижение в крови высоких концентрации ЛПС, а также некоторых свободных цитокинов (IL-6, -8, -12, TNF-a).

 

В 2003 г. были опубликованы результаты одного из самых крупных исследований, посвященных гемоперфузии через полимиксин-В, в котором участвовали 314 пациентов с тяжелым сепсисом. Основанием для проведения гемоперфузии через сорбент с полимиксином-В служила бактериологически подтвержденная инфекция или повышенная концентрация эндотоксина в крови наряду с недостаточностью одного органа.

 

Эндотоксины являются основными компонентами внешней мембраны большинства грамотрицательных бактерий и являются одними из факторов, поражающих сосудистую стенку при сепсисе. Присутствие эндотоксина в крови может вызвать септический шок в случае выраженного иммунного ответа.

 

Представители группы гемоперфузии получили 2 сеанса за 24 часа. Уровень 28-дневной смертности в этой группе достигал 32%, тогда как в группе пациентов, получавших традиционную терапию, данный показатель составил 67% (р<0,01).

 

На территории Италии было проведено многоцентровое рандомизированное клиническое исследование EUPHAS (Early Use of Polymyxin В Hemoperfusion in Abdominal Septic Shock). Оно показало, что селективная гемосорбция через полимиксин-содержащий сорбент, способный связывать эндотоксин, значительно улучшает гемодинамику и снижает тяжесть органной дисфункции, а также 28-дневную летальность в группе пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком при абдоминальной грамотрицательной инфекции на 21% в сравнении с пациентами, в комплекс интенсивной терапии которых не был включен сорбент, содержащий Polymyxin-B.

 

Хотя выводы, сделанные на основании результатов этого исследования, согласуются с данными предшествующих поисков, исследование EUPHAS характеризовалось некоторыми существенными ограничениями, такими как низкий коэффициент прироста выборки (всего 64 пациента). Это могло послужить причиной переоценки истинной выраженности клинического эффекта.

 

Поэтому последовавшее исследование EUPHRATES (Evaluating the Use of Polymyxin В Hemoperfusion in a Randomized controlled trial of Adults Treated for Endotoxemia and Septic shock — оценка применения гемоперфузии с полимиксином В в рамках рандомизированного контролируемого исследования в популяции взрослых пациентов с эндотоксемией и септическим шоком) было многоцентровым (50 отделений реанимации), слепым, плацебо-контролируемым. Оно сравнивало степень элиминации эндотоксина при септическом шоке при экстракорпоральной гемоперфузии через адсорбционную колонку с полимиксином-В.

 

Главное отличие от исследования EUPHAS состояло в том, что оно было направлено на измерение активности эндотоксина, которая измерялась в режиме реального времени. На основании анализа данных более чем у 650 взрослых пациентов старше 18 лет исследователи делают предварительные выводы о значительном сокращении 28-дневной летальности пациентов, подвергнутых гемоперфузии. Окончательные выводы будут опубликованы в 2017 г..

 

Ныне текущее исследование EUPHAS 2 нацелено на проверку воспроизводимости данных, представленных в научной литературе, на оценку выбранной популяции пациентов, а также на идентификацию их субпопуляций, для которых форма лечения в виде гемоперфузии через гемосорбент с полимиксином-В может оказаться наиболее эффективной. Исследование включает 306 пациентов (41,8 % с абдоминальным и 58,2% с неабдоминальным сепсисом) из 31 клинического центра. Результаты исследования будут опубликованы в 2017 г., однако уже известно, что 28-дневная летальность пациентов с абдоминальным сепсисом составила около 35%, что значимо ниже в сравнении с группой пациентов без использования гемосорбента (р<0,001).

 

Пациенты с неабдоминальным сепсисом были неоднородны, лишь немногие из них имели высокий уровень активности эндотоксина, что не позволило достоверно контролировать органную дисфункцию. Их 28-дневная летальность составила 49%, а при оценке клинических симптомов до и после лечения существенной разницы не отмечено.

 

Таким образом, результаты исследования EUPHAS были подтверждены лишь для пациентов с абдоминальным тяжелым сепсисом. Для использования же этого метода лечения в группе пациентов с не абдоминальным сепсисом необходимы дальнейшие исследования.

 

Кроме того, эффективность гемоперфузии через полимиксин-В была показана при тяжелом сепсисе, развившемся после трансплантации печени. Показано, что сочетанное удаление цитокинов из крови с инактивацией липополисахарида полимиксином приводит к сильному подавлению воспалительных эффектов в крови, что приводит к ликвидации эндотоксикоза у пациентов с сепсисом и печеночной недостаточностью.

 

В настоящее время активное и успешное применение сорбентов на основе полимиксина-В имеет место в Швейцарии, Австрии, Испании, Саудовской Аравии и Индии, а также в США, Канаде и Франции.

 

Российское исследование продемонстрировало эффективность адсорбции эндотоксина (сорбентом «Toraymyxin РМХ» (Toray, Japan) при тяжелом сепсисе у пациентов после операций на открытом сердце и показало снижение 28-дневной летальности пациентов на 23%. Пилотное российское исследование комбинированного применения LPS-адсорбции (Toraymyxin, Japan) и плазмафильтрации показали увеличение 28-дневной выживаемости у пациентов с тяжелым сепсисом на 30%.

 

Около 10 лет ведутся разработки отечественного биоспецифического гемосорбента «Liposorb», основным компонентом которого является полиакриламидный гель, на котором фиксирован аффинный лиганд — антибиотик полимиксин. При анализе лечения 40 пациентов с абдоминальным сепсисом, у которых измеряли уровень эндотоксина (ЛПС) турбидиметрически, была показана положительная динамика газового состава крови, клинических и биохимических анализов крови. Авторы сделали заключение, что адсорбция с помощью биоспецифического полимиксина эффективно удаляет грамотрицательный эндотоксин и приводит к стабилизации гемодинамики у пациентов с грамотрицательным сепсисом.

 

На эффективность антипротеиназного отечественного гемосорбента «Овосорб» (новое название «Протеазосорб») указывалось в нашем более раннем исследовании, где были показаны эффекты элиминации провоспалительных цитокинов при сепсисе после применения «Овосорба» в сравнении с угольными гемосорбентами.

 

Плазмаферез и плазмафильтрация

 

Методики плазмафереза и/или плазмафильтрации для лечения септических пациентов не завоевали такой широкой популярности, как гемосорбция. Пилотное российское исследование комбинированного применения LPS-адсорбции (Toraymyxin, Japan) и плазмафильтрации показало увеличение 28-дневной выживаемости у пациентов с тяжелым сепсисом на 30%. При анализе 25 пациентов с тяжелыми острыми деструктивными панкреатитами удалось повысить 28-дневную выживаемость такого рода пациентов с 53,8 до 91,7%.

 

А в недавнем исследовании была показана позитивная роль плазмафереза в уменьшении летальности в энзиматической фазе тяжелого панкреатита, а также при панкреатите, индуцированном гипертриглицеридемией. Результаты комплексного анализа лечения 147 пациентов с острыми деструктивными панкреатитами, проходивших лечениие с 2006 по 2012 г., которым в комплекс терапии включали мембранный плазмаферез, демонстрировали уменьшение болевого синдрома, снижение активности амилазы, мочевины (на 53%) и креатинина (на 62%), а также снижение скорости некротической гнойных осложнений в основной группе до 15,4% в сравнении с группой контроля (32,8%), и летальности (14,1% в группе с использованием плазмафереза и 27,6% — в контрольной группе).

 

Повышение выживаемости у пациентов с рефрактерным септическим шоком на фоне проведения плазмафереза демонстрируют и отдельные исследовательские группы. В проспективном рандомизированном исследовании 182 пациентов с острой печеночной недостаточностью показано увеличение общей выживаемости до 58,7% при проведении в комплексной интенсивной терапии плазмафереза против 47,8% контрольной группы. На эффективность плазмафереза при сепсисе, осложненном острым респираторным дистресс-синдромом, указывает и аналитический обзор Xu X. и соавторов.

 

Крайне скудные данные и по применению методики при сепсисе у детей. Так, одно из исследований (Long Е. J. et al., 2013) было остановлено досрочно из-за плохого подбора равнозначных групп пациентов, так как пациенты в группе плазмофильтрации имели более высокую степень тяжести заболевания изначально. В результате 10 (40%) детей умерли в группе плазмофильтрации и 4 (17%) — в контрольной группе. Тем не менее, 28-дневная выживаемость в группе с плазмаферезом и контрольной группе достоверно не различалась после корректировки по тяжести заболевания на момент рандомизации.

 

Продленный вено-венозный гемодиализ и гемодиафильтрация

 

Острое повреждение почек при сепсисе ни у кого не вызывает сомнений, а потому в последнее время термин «сепсис-ассоциированное острое почечное повреждение» вошел в обиход специалистов интенсивной терапии.

 

Наиболее обсуждаемыми видами ЭОК в лечении сепсиса в ассоциации с острым почечным повреждением или без такового в литературе последнего десятилетия стали методы почечно-заместительной терапии (ПЗТ). Причем абсолютно ясно, что традиционный интермиттирующий гемодиализ, как метод, способный извлекать низкомолекулярные пептиды, даже проведенный на high-flux мембранах, будет абсолютно неэффективен. Об этом говорят публикации Winchester J. F. et al. (2004).

 

В результате популярность завоевали методики выведения воспалительных медиаторов — продленная вено-венозная гемофильтрация (continuous veno-venous haemofiltration (CVVHF) и продленная вено-венозная гемодиафильтрация (continuous veno-venous haemodiafiltration (CVVHDF).

 

Claudio Ronco (2000) в рандомизированном исследовании (n=425) привел зависимость смертности пациентов от объема замещения при проведении продленной гемодиафильтрации. В результате установлено, что выжили 41% пациентов, объем замещения у которых составил 20 мл/час на кг. При объеме замещения 35 мл/час на кг выживаемость составила 57%, при объеме 45 мл/час на кг — 58%. При септическом шоке в 2005 г. эту методику изучал Rogiers Р., который показал значимый эффект при включении его в терапию.

 

В конце 90-х гг. в мире завоевали популярность методы продленной почечно-заместительной терапии (CRRT — continuous renal replacement therapy) (гемофильтрации/гемодиафильтрации), основанные на том, что процедура растягивается по времени на 12-36 часов и выполняется на низкой скорости кровотока и потока диализирующего раствора.

 

В 2002 г. Kellum J. A. et al. провели мета-анализ сравнительной эффективности интермиттирующего гемодиализа и CRTT, включавший 1400 пациентов, обследованных в 13 разных медицинских центрах в период с 1977 по 1998 г. в котором не получено разницы между применением интермиттирующего гемодиализа и CRRT. Однако после тщательного сопоставления результатов этого мета-анализа было сделано заключение, что именно в результате проведения CRRT отмечено снижение летальности пациентов.

 

Проспективное исследование (1995-2004 гг.) французских ученых Page В., Vieillard-Baron A. et al. (2005) показало высокую эффективность продленной вено-венозной ГДФ в лечении сепсис-ассоциированной полиорганной дисфункции. При этом авторы отметили летальность пациентов, которым проводили CVVHDF в 53%, что было значительно ниже предсказанной летальности по SAPS (79%).

 

Публикации последних лет утверждают, что CWHF может быть эффективна и для элиминации IL-17 и IL-6 у пациентов с тяжелым острым панкреатитом, что проявляется снижением интенсивности системной воспалительной реакции и уменьшением осложнений. У 67 пациентов с тяжелым острым деструктивным панкреатитом, пролеченных с 2009 по 2012 гг. с помощью продленной гемофильтрации и гемосорбции на ионообменных смолах, удалось снизить 3-суточную летальность с 69,5 до 49,5%.

 

У 31 пациента отделений интенсивной терапии, также имеющих острый деструктивный панкреатит и явления гиперлипидемии, использовали продленную вено-венозную гемофильтрацию в дозе 30 мл/кг в час. Было отмечено снижение летальности пациентов с 37,5 до 13,3%. Благотворное влияние CVVH при дисфункции кишечного барьера при деструктивных панкреатитах связано с улучшением цитокинового статуса в результате удаления избыточных факторов — провоспалительных цитокинов.

 

Спустя десяток лет исследование С. Ronco с дозой субституата было дублировано, у 212 пациентов с сепсисом и острым почечным повреждением при использовании CVVHDF применили стандартную дозу субституата (40 мл/кг/ч) и высокую (80 мл/кг/ч). Установлено, что применение высоких доз значительно снижало уровни интерлейкина-6, IL-8, IL-lb, и IL-10, однако не улучшало результаты выживаемости таких пациентов, несмотря на его значительное влияние на элиминацию воспалительных цитокинов.

 

Экстракорпоральная поддержка печени

 

Одной из новейших методик экстракорпорального очищения крови стала методика экстракорпоральной поддержки печени (ЭПП), которая совмещает несколько способов ЭКД — плазмаадсорбцию и гемодиафильтрацию. Ее применение при изолированном сепсисе не встречается, однако включение ЭППв комплексную интенсивную терапию сепсиса с явлениями синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) имеет логическое обоснование.

 

Среди методик наибольшее распространение получили MARS и Prometheus-терапия. Об эффективности MARS-терапии в комбинации с продленной вено-венозной гемодиафильтрацией в элиминации билирубина указывали Chawla L. S. et al. (2005).

 

Проспективное клиническое исследование экстракорпоральной поддержки печени с помощью Prometheus было оценено на 10 пациентах с гепаторенальным синдромом Rifai К. et al. (2005). Авторами показано отсутствие осложнений от проведенных процедур, а также снижение уремических показателей, билирубина и коррекции кислотно-основного состояния крови.

 

Бельгийским исследователем Evenepoel Р. в 2005 г. у 9 пациентов с острой и хронической печеночной недостаточностью исследованы детоксицирующие свойства системы Prometheus. Авторы также отметили значительное уменьшение уровней мочевины, креатинина, билирубина, однако указали на то, что после проведения процедуры имеет место незначительное снижение альбумина. Stadlbauer V. et al. (2006) оценивали эффективность MARS и Prometheus на 8 пациентах с острой печеночной недостаточностью. Исследование имело перекрестный дизайн и все пациенты были рандомизированы.

 

В общей сложности пациентам проведены 34 процедуры, в результате которых выяснилось, что ни одна из методик не смогла уменьшить аномально высокий уровень цитокинов в плазме (IL-6, IL-8, IL-10, TNF) до нормальных значений. Однако преимущество элиминации IL-6 (в сравнении с IL-10) было возможно при использовании технологии MARS, a IL-10 — при применении Prometheus.

 

Subramanian R. М. и Kellum J. А. (2007) отметили некоторое увеличение концентрации воспалительных цитокинов у пациентов с острой печеночной недостаточностью после проведения альбуминового диализа (MARS). Rifai К. и Manns М. Р. (2006) в пилотном исследовании оценки эффективности экстракорпоральной поддержки печени у 11 пациентов показали, что при использовании системы Prometheus имело место более высокое выведение билирубина, аммиака и мочевины из крови, в сравнении с технологией MARS.

 

На эффективную элиминацию билирубина и аммиака у 12 пациентов с острой печеночной недостаточностью при использовании Prometheus указали Santoro A., Faenza S. et al. (2006). На фоне применения этой технологии 30-дневная выживаемость пациентов достигла 41,6%. В исследовании Pfensig С. установлено, что при проведении экстракорпоральной поддержки печени имела место более эффективная элиминация IL-6 в сравнении с TNF-a.

 

Выводы

 

Успешно начатое несколько десятилетий назад использование методов ЭОК в интенсивной терапии сепсиса в настоящее время активно укоренилось во многих ведущих центрах мира.

 

С позиции доказательной медицины, не все методы ЭОК до конца изучены применительно к той или иной нозологии сепсиса, отсутствуют критерии начала и прекращения использования методик, а также не сформированы единые подходы специалистов интенсивной терапии, занимающихся лечением сепсиса в назначении того или иного метода.

 

Проведение ЭОК при сепсисе, согласно утверждениям доказательной медицины, — эффективное направление в лечении септических пациентов самого разного профиля и степени тяжести.

 

Якубцевич Р. Э.

2017 г.

 
Опубликовано в рубрике Интенсивная терапия