Цитомегаловирусная инфекция у беременных женщин

ЦМВИ у беременныхЦитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — широко распространенная оппортунистическая инфекция. В большинстве случаев ЦМВИ протекает бессимптомно. Клинические ее проявления возможны только у пациентов в условиях иммунодефицита, в частности — при иммуносупрессии беременных.

 

ЦМВИ — наиболее распространенная врожденная инфекция и ведущая инфекционная причина умственной отсталости и нейросенсорной тугоухости. Частота врожденной ЦМВИ составляет от 0,3 до 2,4 % от всех родившихся живыми, в среднем 1 % в популяции. Интранатальное и постнатальное инфицирование в течение первых 6 мес. жизни встречается еще у 1 -15 % от всех новорожденных.

 

CMV — относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae. Вирус вызывает увеличение размеров клеток (цитомегалию), образование внутриядерных и цитоплазматических включений, отсюда другое название цитомегалии — «инклюзионная болезнь». Источник инфекции — человек с первичной инфекцией (манифестной, субклинической) или в период реактивации (клинической или бессимптомной) латентной ЦМВИ.

 

Большинство людей заражаются CMV на каком-либо этапе своей жизни. Из-за низкой концентрации вируса в выделениях и лабильности возбудителя CMV не отличается высокой контагиозностью, для его передачи требуется близкий или интимный контакт между людьми с инфицированными секретами. Считается, что в 43-53 % случаев источником CMV для взрослых являются инфицированные дети, которые в течение многих лет выделяют вирус с мочой и слюной.

 

При первичной инфекции после проникновения вируса через слизистую оболочку респираторных или половых путей и его размножения в месте проникновения наступает фаза вирусемии. При этом свободный вирус или вируссодержащие лейкоциты поражают основные органы — мишени: почки, слюнные железы, сердце, респираторные и половые пути, печень с последующим размножением в фибробластах, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Особый тропизм CMV проявляет к слюнным железам, поэтому передается при поцелуях («болезнь поцелуев»).

 

Попав в организм человека, CMV сохраняется на протяжении всей его жизни. Время от времени у инфицированного человека происходит реактивация CMV. В большинстве случаев реактивация у взрослых людей с нормальным состояние иммунной системы происходит бессимптомно.

 

При активных фазах инфекции вирус обнаруживается практически во всех биологических жидкостях: в слюне, слезах, моче, мокроте, крови, отделяемом из влагалища и шейки матки, в уретре, сперме, секрете простаты фекалиях, ликворе (при поражении ЦНС), грудном молоке, бронхо-альвеолярных смывах.

 

Работами американских и отечественных исследователей показано, что CMV выявляется у 3,5-20,0 % практически здоровых женщин в цервикальном канале, примерно у 30,0 % здоровых мужчин — в сперме. По данным инфицированность шейки матки беременных и небеременных женщин CMV составляет 8,6 % и 10,8 %, мочи — 3,9-2,6 %, зева — 1,8 % у беременных. В генитальных мазках женщин репродуктивного возраста г. Хабаровска ДНК CMV определяли в 0,8-6,2 % случаев. На популяционном уровне в любом возрастном периоде жизни не менее 10 % от числа обследуемых лиц выделяют CMV.

 

Уровень серопозитивности (частота обнаружения IgG к CMV) зависит от возраста, социального статуса, условий проживания, сексуальной активности. Серопозитивность беременных женщин в Москве составляет -78,8%. Этот показатель несколько выше, чем в развитых странах (США — 70 %, Норвегия — 58,5- 72,1 %, Япония — 69,1 %), но ниже, чем в развивающихся (Китай-98,7 %, Нигерия- 91,1 %, Турция- 97,3 %). В Хабаровске серопозитивны к CMV 97,2 % беременных и небеременных женщин репродуктивного возраста.

 

Передача CMV от матери плоду и ребенку может происходить антенатально, интранатально и постнатально. При антенатальном инфицировании в большинстве случаев имеет место трансплацентарный путь передачи CMV. При интранатальном инфицировании вирус поступает в организм ребенка за счет аспирации или заглатывания инфицированных околоплодных вод или инфицированных секретов родовых путей матери.

 

Постнатальное заражение (через грудное молоко) связано с тем, что у серопозитивных женщин в 30 % наблюдений CMV выявляется в грудном молоке. Если антенатальная передача CMV связана с риском развития поражения плода, то интранатальное и постнатальное инфицирование не несет с собой угрозы жизни и здоровья новорожденных вследствие достаточного количества противовирусных антител, переданных матерью, за исключением недоношенных детей и детей с различными иммунодефицитными состояниями.

 

У абсолютного большинства внутриутробно инфицированных новорожденных ЦМВИ протекает бессимптомно. Клинические проявления при рождении имеются только у 5-10 % внутриутробно инфицированных детей, чаще всего это петехии, задержка роста, желтуха, микроцефалия, гепатоспленомегалия, перивентрикулярная кальцификация головного мозга, хориоретинит, тромбоцитопения, анемия. 20-30 % из них умирает от ДВС-синдрома, нарушения функции печени или бактериальной суперинфекции. Остальные 90-95 % детей развиваются нормально. Но у 5-10 % из них впоследствии отмечаются неврологические расстройства, чаще всего нейросенсорная тугоухость, задержка психомоторного развития, хориоретинит.

 

Лабораторную диагностику ЦМВИ необходимо проводить в случаях, когда беременная женщина перенесла гриппоподобное заболевание или заболевание, сходное с инфекционным мононуклеозом (длительная субфебрильная температура, ознобы, слабость, быстрая утомляемость, головная боль, миалгия, кашель, боли в горле, тошнота, диарея, шейная лимфоаденопатия, редко – гепатит, пневмония, сыпь), а также при появлении подозрительных эхо-графических данных (СЗРП, вентрикуломегалия, асцит, внутричерепные кальцификаты, маловодие или многоводие, микроцефалия, гидроцефалия, гиперэхогенный кишечник, плеврит, водянка плода, увеличение печени). Лабораторные тесты выявляют атипичный лимфоцитоз или лимфопению, тромбоцитопению, повышение уровня трансаминаз. Решающим в диагностике ЦМВИ являются вирусологические и серологические лабораторные исследования.

 

Рутинный скрининг, т. е. выявление антител к CMV у всех беременных женщин, обратившихся в женскую консультацию, в настоящее время не проводится. Но скрининг можно рекомендовать первобеременным на этапе прегравидарной подготовки и серонегативным беременным женщинам. Основной риск заболевания ребенка при рождении и более поздних последствий связан с первичной инфекцией у матери, при рецидивирующей инфекции у матери — риск неонатальной цитомегалии невысок.

 

Лабораторная диагностика ЦМВИ у беременных женщин позволяет дифференцировать: отсутствие инфекции, первичную инфекцию, латентную инфекцию, реактивацию латентной (возвратной) инфекции.

 

  1. Не инфицированная беременная женщина, у которой нет ни клинических, ни лабораторных маркеров инфекции представляет группу риска, так как она может быть инфицирована во время беременности. Необходимо информировать эту женщину о главных источниках инфекции (половое сношение, тесный контакт со слюной и мочой инфицированных детей при уходе за ними дома или на работе), о риске заражения, о гигиенических мероприятиях после смены пеленок или прикосновения к игрушкам, об отказе от поцелуев в губы детей грудного возраста, которые могут выделять вирус. Рекомендуются повторные исследования в период беременности раз в 3 месяца для обнаружения опасной для плода первичной инфекции.

 

  1. Первичная инфекция у беременной женщины развивается в случаях заражения вирусом, если женщина не была инфицирована ранее. В большинстве случаев клинические проявления отсутствуют. Вероятность инфицирования плода при первичной инфекции — 24-75 %, в среднем 40 %. При этом у 5-18 % инфицированных новорожденных отмечается клинически выраженная врожденная инфекция с тяжелым течением. Среди выживших детей в большинстве случаев в дальнейшем сохраняются осложнения, приводящие к инвалидизации. В г. Хабаровске вероятность первичной ЦМВИ у беременной женщины с высоким риском передачи плоду невысока, поскольку 97-98 % женщин инфицированы цитомегаловирусом до беременности.

 

Инкубационный период при первичной инфекции составляет 2-12 недель. Процесс размножения вируса медленно нарастает, продолжительность активной фазы первичной инфекции — 2-8 мес. Только при первичной инфекции определяются низкоавидные анти-CMV IgG (индекс авидности, ИА<35-40 %). Выявление низкоавидных анти-CMV IgG на 16-18-й неделе беременности обозначает вероятность заражения плода в 100 % случаев, выявление высокоавидных анти-CMV IgG (ИА>60-70 %) на 16-18 неделе — хороший показатель прошлой инфекции.

 

Тест на авидность антител в настоящее время является наиболее надежной процедурой для выявления первичной ЦМВИ у беременных женщин, тест на авидность высокоспецифичен (100 %) и высокочувствителен (94,3 %).

 

Другие маркеры первичной ЦМВИ: сероконверсия — появление de-novo анти-CMV IgG в ранее негативных сыворотках, 4-кратный и выше прирост анти — CMV IgG в парных сыворотках крови, анти-CMV IgM и IgG к IEA — к предранним белкам, анти-CMV IgM к L-структурным белкам. Тест на ДНК CMV в крови, в моче или цервикальном секрете (Kimberlin D.W., Jill Batey M.D.), может быть или не быть обнаружен при первичной инфекции и не коррелирует ни с клиническим течением, ни с риском внутриутробной передачи, ни с тяжестью состояния новорожденного.

 

В случае доказанного первичного инфицирования беременной должен ставиться вопрос о прерывании беременности по показаниям, полученным при наблюдении женщины: необычные данные УЗИ, контроль маркеров беременности (ХГЧ, АФП, ТБГ), угроза выкидыша.

 

УЗИ — осмотры и ультрасонографические исследования должны проводиться каждые 2-4 недели для выявления аномалий, что может помочь в определении прогноза для плода. Наиболее частые эхографические находки: задержка роста плода, церебральная вентрикуломегалия, асцит, внутричерепные кальцификаты, маловодие, многоводие, микроцефалия, гиперэхогенный кишечник, водянка плода, плеврит, увеличение печени. Родители должны быть проинформированы о риске. Отсутствие эхографических находок не гарантирует нормальный результат.

 

Женщинам с доказанной первичной ЦМВИ по данным проводят амниоцентез с тестированием амниотической жидкости количественным методом ПЦР. Выявление >103 GE/мл с вероятностью 100 % свидетельствует о врожденной инфекции с клиническими симптомами. Значение <105 GE/мл исключает симптоматическую инфекцию. Количественное определение ДНК CMV в амниотической жидкости помогает в прогнозировании состояния плода, значительно снижает число ненужных абортов.

 

По мере развития иммунного ответа размножение вируса прекращается. Инфекция переходит из активной стадии в неактивную. Титры анти-CMV IgG могут колебаться, их повышение или падение не всегда позволяет оценить активность вируса. Низкоавидные анти-CMV IgG могут отсутствовать у больных с выраженной цитомегалией и, наоборот, определяться при отсутствии других признаков активизации вируса. Анти-CMV IgM могут выявляться при наличии ревматоидного фактора, активной репликации других вирусов (например, Parvovirus В-19 или вирус Эпштейна-Барр).

 

  1. Латентная инфекция — неактивная стадия. На этой стадии вирус не размножается, персистирует в эпителиальных клетках протоков и паренхиме слюнных желез, лимфоретикулярных клетках почек, лейкоцитах периферической крови. Маркеры активизации вируса не выявляются. Определяются только анти-CMV IgG, которые образуются после заражения вирусом и циркулируют в организме человека до конца жизни. Наличие только анти-CMV IgG не является основанием для лечения или для прерывания беременности.

 

  1. Реактивация латентной инфекции — на фоне физиологической иммуносупрессии у беременной женщины персистирующий вирус переходит из неактивной (латентной) в активную фазу. Реактивация хронической инфекции возникает у 10,0-20,0 % серопозитивных женщин. Вероятность инфицирования плода при реактивации ниже, чем при первичной инфекции и составляет 0,2-2,2 %. Риск развития тяжелых форм также существенно ниже.

 

Это обусловлено тем, что у женщин, перенесших первичную инфекцию до беременности, сформировался эффективный анти-CMV иммунитет, который обеспечивает действенную защиту плода. Но при активизации ЦМВИ в последние месяцы беременности риск инфицирования плода возрастает до 40 %. Активизация может происходить как бессимптомно, так и с клиническими проявлениями.

 

Диагноз вторичной инфекции должен быть основан на значительном повышении титров высокоавидных анти-CMV IgG в парных сыворотках крови как с присутствием, так и в отсутствии анти-CMV IgM. При доказанной возвратной ЦМВИ рекомендуется динамическое наблюдение за развитием плода методом УЗИ каждые 2-4 недели для выявления эхографических аномалий, контроль других маркеров беременности (ХГЧ, АФП, ТБГ).

 

Исследование антител у женщины на ранних сроках беременности имеет следующие положительные аспекты:

  • при отсутствии анти-CMV IgG можно дать рекомендации по снижению инфекционного риска,
  • при положительном тесте на анти-CMV IgG и отрицательном на анти-CMV IgM – можно сообщить женщине о том, что у ребенка не должно быть врожденных повреждений,
  • при положительном тесте на оба маркера необходимо применять другие тесты для установления формы инфекции и риске врожденной инфекции.

 

Методы противовирусной терапии (ганцикловир, фоскарнет) у беременных женщин не применяются ввиду токсического, тератогенного влияния на плод. Необходимые дозы ацикловира для подавления CMV велики и могут быть токсичны для плода. Лечение валацикловиром снижает вирусную нагрузку, но рандомизированных контролируемых исследований не было проведено.

 

При наличии серологически подтвержденной активной ЦМВИ беременным женщинам проводится терапия препаратами специфического гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина для в/в введения (Цитотект, Неоцитотект), которые содержит антитела против CMV в значительно более высоких концентрациях, чем стандартные иммуноглобулины для в/в введения.

 

Кроме того, для лечения ЦМВИ у беременных женщин может использоваться нормальный человеческий иммуноглобулин для в/венного введения или габриглобин – человеческий иммуноглобулин, содержащий широкий спектр антител против бактерий, вирусов и других возбудителей, эффективный для лечения ЦМВИ.

 

Генферон-лайт содержит интерферон альфа–2b. Допускается в течение всего периода беременности. Оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное, мембраностимулирующее и антибактериальное действие. Специального ведения родов не предусматривается.

 

Даже женщинам, выделяющим вирус во время беременности, родоразрешение через естественные родовые пути не противопоказано, так как нет явных преимуществ родов путем кесарева сечения (процент инфицирования примерно одинаков). Кроме того, интранатальное заражение не несет с собой угрозы для жизни и здоровья ребенка по сравнению с внутриутробным заражением CMV. Однако все же целесообразно в родах проводить обработку родовых путей противовирусными препаратами (раствор полудана).

 

ЦМВИ — наиболее распространенная врожденная инфекция и ведущая инфекционная причина умственной отсталости и нейросенсорной тугоухости. Основной риск заболевания ребенка при рождении и более поздних последствий связан с первичной инфекцией у матери (40 %), при рецидивирующей инфекции у матери — риск неонатальной цитомегалии невысок (0,2-2,0 %).

 

Поэтому исключительно важно проводить своевременную диагностику случаев первичного инфицирования и реинфекции, проводить обучение неинфицированных женщин применению профилактических мероприятий.

 

Н.М. Ивахнишина, О.В. Островская

 
Опубликовано в рубрике Неотложные состояния в акушерстве и гинекологии