Антикоагулянтная терапия у беременных с механическими протезами клапанов сердца

клапан сердцаБольшинство пациентов с протезированными клапанами сердца — это лица с механическими протезами, которые принадлежат к группе высокого риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО).

 

Учитывая тот факт, что беременная живет в состоянии гиперкоагуляции, антикоагулянтная терапия у беременных с механическими клапанами сердца является сложной задачей. Недостаток данных об эффективности антикоагулянтов во время беременности привел к тому, что рекомендации относительно их использования во время беременности базируются в значительной степени на экстраполяциях данных небеременных пациенток из историй болезни и описания случаев беременных пациенток.

 

По рекомендациям АСС/АНА 2006 г. все беременные с механическими протезированными клапанами должны получать непрерывную антикоагулянтную терапию с частым контролем гемостазиограммы (уровень достоверности: В).

 

У женщин, нуждающихся в длительной терапии варфарином и планирующих беременность, важна ранняя диагностика беременности для подбора последующей антикоагулянтной терапии, для того чтобы эффект этой терапии мог продолжаться непрерывно во время беременности (уровень достоверности: С).

 

Существует несколько групп препаратов и схем антикоагулянтной терапии. Согласно рекомендациям Американской коллегии торакальных врачей, принятие решения об антикоагулянтной терапии во время беременности основывается на типе протеза, позиции клапана, наличии тромбоэмболий в анамнезе и предпочтении пациентки (уровень доказательности 1C). Возможно принятие нескольких альтернативных решений.

 

  1. Отмена варфарина до зачатия и перевод пациентки на нефракционированные (НФГ) или низкомолекулярные гепарины (НМГ) до 13 нед беременности с последующим переводом ее на варфарин до 34 нед беременности. С 34 нед и до родов — вновь НМГ или НФГ (уровень доказательности 1C).

 

  1. С начала беременности до 5 нед назначают варфарин в дозе, соответствующей поддержанию уровня международного нормализованного отношения (МНО) 3,0—3,5; после 5 нед до 12 нед — НФГ, что способствует снижению риска эмбриопатии, в то время как риск ТЭО и кровотечения повышается.

 

У беременных высокого риска (наличие ТЭО в анамнезе, протезы старой конструкции) при использовании в I триместре гепарина рекомендуется его продолжить вводить внутривенно в адекватных дозах, под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

 

При низком риске ТЭО (нет в анамнезе тромбоэмболии, современные протезы) назначают гепарин подкожно 17 500—20 000 ЕД в сутки под контролем АЧТВ (целевое значение в 1,5—2 раза выше нормы). С 12-й до 35-й недели беременности вновь назначают варфарин под контролем МНО, а после 36 нед варфарин заменяют гепарином для того, чтобы избежать риска геморрагических осложнений у плода. Рекомендуется родоразрешение в 36—37 нед путем операции кесарева сечения. В послеродовом периоде вновь назначают варфарин при условии подавления лактации.

 

  1. Весь период беременности вводить лечебную дозу НМГ (уровень доказательности 1C) для достижения рекомендованного производителем пика анти-Ха через 4 ч после подкожной инъекции (уровень доказательности 2С).

 

  1. Варфарин весь период беременности с переходом на НФГ или НМГ перед родами в случае наличия протезов старых конструкций в митральной позиции, наличии тромбоэмболий в анамнезе. В случае высокого риска тромбоза клапана и/или ТЭО рекомендуется добавить ацетилсалициловую кислоту в дозе 75— 100 мг/сут (уровень доказательности 2С).

 

  1. НФГ весь период беременности, поддерживая АЧТВ в пределах 1,5 < АЧТВ < 2 раз (уровень доказательности 1C). Прежде, чем использовать любой из этих подходов, крайне важно подробно объяснить риски пациентки.

 

Рассмотрим схему приема антикоагулянтов непрямого действия в течение всей беременности (варфарин, фенилин). В АСС/АНА 2006 в систематическом обзоре, проведенном W.S. Chan. Выявлены факты, что профилактика ТЭО у женщин с механическими клапанами сердца во время беременности лучше всего достигается пероральными антикоагулянтами, однако это увеличивает риск развития эмбриопатий у плода.

 

Производитель декларирует, что использование варфарина во время беременности строго противопоказано в связи с его эмбриотоксичносгью, которая может проявляться гипоплазией костей носа и/или точечной эпифизарной дисплазии у плода, после применения варфарина в утробе матери в течение I триместра беременности и аномалиями центральной нервной системы после применения в течение любого триместра.

 

Истинный уровень эмбриопатий, вызванных применением варфарина, трудно установить. Он колеблется от 5 до 67%. Частота осложнений у плода зависит от дозы препарата. N. Vitale в своей работе оценил частоту осложнений у плода при применении варфарина и зависимость этих осложнений от дозы. В общей сложности из 58 беременностей было зарегистрировано: 31 здоровый ребенок (30 доношенный срок, 1 преждевременные роды) и 27 фетальных осложнений (22 спонтанных аборта, 2 варфариновых эмбриопатий, 1 мертворождение, 1 дефект межжелудочковой перегородки, 1 задержка роста).

 

При проведении сравнительного анализа в зависимости от дозы варфарина у пациенток, у которых доза препарата во время беременности была более 5 мг, выявлены осложнения со стороны плодов (22 плода из 58 беременностей), в то время как у тех, которые принимали дозу < 5 мг, было только 5 плодов с осложнениями (р = 0,0001). Увеличение дозы варфарина существенно увеличило вероятность осложнений для плода (р < 0,0001, р < 0,7316).

 

Sbarouni и соавт. в своем исследовании показали, что лечение варфарином было безопасным и эффективным и не связано с эмбриопатиями. Из этих разрозненных фактов можно сделать вывод, что вопрос об абсолютной тератогенности варфарина требует дальнейшего изучения.

 

Следующая схема включает непрерывный прием прямых антикоагулянтов (нефракционированного гепарина или препаратов НМГ). Несколько исследователей предполагают, что терапия НФГ и НМГ безопасна для плода, они не проходят через плаценту и не обладают способностью вызывать эмбриональное кровотечение или тератогенез, но при этом риск тромбоза протезированного клапана выше на 29%, эмболий, инфекций, кровотечения, остеопороза и гепарининдуцированной тромбоцитопении относительно выше, чем при применении антикоагулянтов непрямого действия (уровень достоверности: С).

 

Адекватная доза НФГ может вызывать постоянный антикоагулянтный эффект во время родов, который может осложнить ее использование перед схватками. Использование гепарина во время беременности остается спорным из-за раннего обнаружения изготовителем и заключения FDA в июле 2001 г. об относительной безопасности применения в данной ситуации. В 2004 г. FDA конкретно указала, что использование гепарина для профилактики ТЭО у беременных с механическими протезированными клапанами сердца до сих пор не изучено должным образом.

 

НМГ имеет следующие потенциальные преимущества перед НФГ во время беременности:

  • в меньшей степени вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению;
  • имеет более продолжительный период полувыведения из плазмы и более предсказуемый ответ дозы, чем НФГ;
  • обладает большей доступностью применения при отсутствии необходимости лабораторного контроля и возможности применения однократной дозы;
  • вероятно, связан с более низким риском гепарин-индуцированного остеопороза;
  • как представляется, имеет низкий риск геморрагических осложнений.

 

В исследовании U. Abildgaard и соавт., проведенном в Норвегии, лечение подобранными терапевтическими дозами НМГ было успешным у 10 из 12 беременных и не связано с осложнениями у плода. Тромбоэмболия произошла у двух беременных. Возможно, это объясняется субтерапевтическими дозами НМГ в течение первых 3 нед. По сравнению с НФГ профилактика тромбоэмболий терапевтическими дозами НМГ представляется авторам более эффективной.

 

Хотя существует и другое мнение. A. James и соавт. сообщили об анализе 76 случаев беременностей. Беременные получали лечение НМГ в качестве антикоагулянтной терапии. Авторы обнаружили 17 (22%) случаев тромбоза: 13 случаев тромбозов клапана, 2 инсульта, 2 инфаркта миокарда. Из них 3 (4%) случая оказались смертельными.

 

Целью исследования, проведенного Y. Yinon и соавт., было изучение ТЭО у женщин с механическими клапанами, получавших НМГ на протяжении всей беременности. У 4% женщин беременность осложнилась ТЭО, у 15% — послеродовыми кровотечениями. Однако при тщательном контроле гемостаза у беременных применение НМГ, считают Y. Yinon и соавт., может быть подходящей схемой антикоагулянтной терапии у беременных с механическими клапанами сердца, которые не желают принимать варфарин.

 

В последнее время фармацевтическая компания «Aventis Pharmaceuticals Inc.» высказала опасения о возможном тератогенном влиянии, связанном с использованием НМГ эноксапарина. Компания выпустила «Предупреждение», что эноксапарин не должен использоваться у больных с протезами сердечных клапанов и «Предосторожность» о возможности тератогенного эффекта. Были сообщения о случаях неудач (в том числе смерти от тромбоза клапанов) при применении НФГ. Первоначально считалось, что НМГ подходят для беременных с искусственными клапанами сердца. Однако FDA сейчас пересматривает мнение и на этот счет.

 

В зарубежной литературе есть много исследований по поводу препарата эноксапарина, в частности С. McLintock и соавт. считают, что применение терапевтических доз эноксапарина и аспирина во время беременности у женщин с механическими клапанами сердца связано с низким риском тромбоза клапана и хорошими результатами у плода, но очень важным является тщательный мониторинг гемостаза. Неправильный подбор дозы эноксапарина для достижения целевого уровня анти-Ха был основным фактором, способствующим развитию ТЭО.

 

Работа C.R. Saeed и соавт. показала, что введение эноксапарина во время беременности безопасно для женщин с механическими протезами клапанов сердца в тех случаях, когда подобранная доза на протяжении всей беременности поддерживает уровень анти-Ха в пределах от 1,0 до 1,2 ЕД/ мл. В клиническом исследовании беременных женщин с протезированными сердечными клапанами, получавших подкожно эноксапарин (1 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день), у 2 из 8 развился тромбоз протезированного клапана, что привело к смерти матери и плода. Хотя причинно-следственная связь не установлена, эти смертельные случаи, возможно, произошли из-за сниженной эффективности терапевтической дозы или неадекватной антикоагулянтной терапии.

 

Поскольку в процессе развития беременности большинство женщин увеличивают массу тела, потенциальный объем распределения НМГ меняется. Таким образом, необходимо измерять в плазме крови уровень анти-Ха в течение 4—6 ч после утренней дозы и подобрать дозу гепарина, чтобы достигнуть уровня анти-Ха приблизительно 0,7—1,2 ЕД/ мл. НМГ не должен назначаться беременным с механическими протезированными клапанами, если уровень анти-Ха не исследован в течение 4—6 ч после назначения (уровень достоверности: С).

 

Во время беременности ответ на гепарин в виде АЧТВ часто снижен из-за увеличенных уровней фактора VIII и фибриногена. Однако современные реагенты для определения АЧТВ более чувствительны к антикоагулянтному эффекту гепарина. В связи с этим минимальный уровень коэффициента АЧТВ ниже уровня контроля в 1,5 раза, вероятно, будет не достаточным. Целевой уровень АЧТВ должен превышать контроль по крайней мере в 2 раза.

 

Существует еще одна схема антикоагулянтной терапии у беременных с протезами клапанов сердца. Она включает сочетание приема антикоагулянтов прямого и непрямого действия. По данным АСС/АНА 2006, у пациенток с механическими протезированными клапанами целесообразно избегать применения варфарина между 6-й и 12-й неделями беременности в связи с высоким риском фетальных дефектов (уровень достоверности: С). Беременные с механическими протезированными клапанами, которые отобраны для отмены варфарина между 6-й и 12-й неделями беременности, должны получать непрерывно внутривенно адекватные дозы НФГ или НМГ. Замена пероральных антикоагулянтов на гепарин с 6-й до 12-й недель беременности снижает риск фетопатий, но связана с повышенным риском ТЭО.

 

При применении и варфарина, и НМГ обязателен контроль гемостазиограммы, чтобы определить изменяются ли антитромботические эффекты этих препаратов во время беременности из-за присущих беременности изменений внутрисосудистого объема. И европейские, и североамериканские руководства подчеркивают, что при использовании пероральных производных кумарина во время беременности следует поддерживать уровень МНО 2,5—3,5, это обеспечивает наибольшую защиту матери (риск смерти или тромбоэмболии 5,7%). Они также считают, что гепарин, используемый в течение I триместра, обеспечивает меньшую степень защиты. К сожалению, эти препараты также связаны с высоким (до 30%) риском потери плода.

 

Если используются подкожные НФГ, то их введение следует начинать в больших дозах (17 500—20 000 ЕД каждые 12 ч). Дозы должны быть скорректированы так, чтобы продлить постинъекционный уровень АЧТВ на 6 ч, который должен превышать контроль по крайней мере в 2 раза. Если используется НМГ, рекомендуется назначать его 2 раза в день и дозировать так, чтобы уровень анти-Ха достигал 0,7—1,2 ЕД/мл через 4—6 ч после инъекции.

 

Добавление аспирина в дозе 75—100 мг может быть рассмотрено как попытка снизить риск тромбоза в виду того, что это может увеличить риск кровотечения. Дипиридамол не должен использоваться вместо аспирина как альтернативный антитромбоцитарный препарат у беременных с механическими протезированными клапанами из-за его вредного воздействия на плод (уровень достоверности: В).

 

У пациенток с механическими протезированными клапанами целесообразно возобновить прием НФГ через 4—6 ч после родов и начать пероральный прием варфарина при отсутствии существенного кровотечения (уровень достоверности: С).

 

Таким образом, существующие клинические рекомендации почти полностью основаны на нерандомизированных исследованиях. В связи с высоким уровнем осложнений для матери при гепаринотерапии во время беременности, медицинское сообщество настоятельно рекомендует пероральные антикоагулянты во время беременности до 36 нед. Если доза варфарина не превышает 5 мг в день, то риск эмбриопатии очень низкий. Беременная должна быть переведена на гепаринотерапию на 36-й неделе при тщательном мониторинге, желательно с использованием антифактора Ха при значении > 0,55 МЕ/мл.

 

Если нет возможности использовать антифактор Ха, уровень АЧТВ должен поддерживаться на уровне или выше значения, превышающего норму в 2 раза, чтобы обеспечить повышенную эффективность гепарина в III триместре. Применение гепарина должно быть прекращено в начале родов и возобновлено через 4—6 ч после родов. Пероральные антикоагулянты могут быть возобновлены через 24 ч после родоразрешения.

 

При приеме пероральных антикоагулянтов следует избегать родов через естественные родовые пути из-за опасности внутричерепного кровотечения у плода. Если роды происходят досрочно, в то время как пациентка все еще находится на пероральных антикоагулянтах, кесарево сечение должно проводиться после снижения МНО до 2,0.

 

Для снижения МНО при применении НФГ или НМГ следует ввести протамина сульфат. Протамин частично нейтрализует антикоагулянтный эффект гепаринов. При необходимости экстренного родоразрешения при приеме оральных антикоагулянтов следует до операции кесарево сечение перелить пациентке свежезамороженную плазму (СЗП). В данной ситуации также возможно применение препаратов витамина К, однако действие этих препаратов начинается через 4—6 ч. Новорожденному должна быть перелита СЗП и назначены препараты витамина К.

 

Роды через естественные родовые пути у женщин с механическими протезами клапанов сердца могут быть рекомендованы в следующих случаях: если пациентка не принимает пероральные антикоагулянты, нет значительных дисфункций протеза, при отсутствии других значимых сердечно-сосудистых заболеваний, например, заболевания других клапанов, нарушение функции левого желудочка, дилатация аорты и др., если планируется выполнение эпидуральной анальгезии.

 

Дилемма заключается в том, что терапия варфарином является наиболее эффективной профилактикой ТЭО для матери, но вызывает значительные заболевания и смертность плода; НФГ и НМГ более безопасны в отношении плода, но риск ТЭО высок.

 

То, что считается «приемлемым уровнем» риска для матери и ребенка одним врачом, другим врачом может считаться неприемлемым. Непредвзятое обсуждение плюсов и минусов каждого варианта необходимо, чтобы женщины могли сделать информированный и уверенный выбор в этой очень сложной клинической ситуации.

 

На сегодняшний день в определении оптимальной стратегии профилактики и лечения ТЭО у пациенток с искусственными клапанами сердца врачи большинства развитых стран мира руководствуются либо рекомендациями ESC по ведению клапанных пороков сердца 2007 г., либо соответствующими рекомендациями АСС/АНА 2008 г., либо адаптациями этих руководств к федеральным системам здравоохранения.

 

Следует отметить, что, хотя на первый взгляд руководство АСС/АНА современнее, чем рекомендации ESC, но версия документа АСС/АНА 2008 г. представляет собой обновленное руководство 2006 г., и в разделе, посвященном антитромботической терапии, эксперты не посчитали нужным вносить какие- либо обновления с 2006 г. Поэтому руководства АСС/АНА и ESC в принципе являются продуктами одного и того же времени и основаны на одних и тех же доказательных данных; мало того, отсутствие обновлений в разделе по антитромботической терапии в руководстве АСС/АНА 2008 г. указывает на недостаток новых доказательных данных (за 2006—2008 гг.) по этому вопросу, так что авторы руководства ESC 2007 г. опирались на такую же доказательную базу, что и американские эксперты. ESC в 2011 г. опубликовали клинические рекомендации по лечению сердечно-сосудистых заболеваний во время беременности, однако они тоже не вносят четкости в вопросы антикоагулянтной терапии.

 

Противоречий и белых пятен в доказательной базе по этим проблемам остается немало, поэтому и эксперты могут делать разные выводы.

 

Таким образом, есть все еще недостаточные основания для вынесения окончательных рекомендаций в отношении оптимальной антитромботической терапии у беременных с механическими сердечными клапанами, потому что должным образом исследования не проводились. Сохраняется обеспокоенность относительно безопасности варфарина для плода, эффективности подкожного введения НМГ в предупреждении ТЭО и рисков послеродовых кровотечений в зависимости от режима антикоагулянтной терапии.

 

Л.Р. Адилова, Е.М. Шифман, Л.В. Адамян, Е.С. Ляшко, Е.Е. Тюлькина

2013 г.

 
Опубликовано в рубрике Неотложные состояния в акушерстве и гинекологии